【正文】 ? 檢查 ? 制劑一般包括溶出度或釋放度、有關物質(zhì)、含量均勻度、干燥失重或水分、異構體、無菌、不溶性微粒、熱原或細菌內(nèi)毒素、重金屬等，另外還包括制劑通則中規(guī)定的項目，如微生物限度檢查 78 審評要點主要內(nèi)容 ? 質(zhì)量標準對于藥品質(zhì)量可控性較低的要求 ? 化學藥品（包括生化類藥品）質(zhì)量是否基本可控的判斷要點 ? 審評時根據(jù)其質(zhì)量標準和中國藥典穩(wěn)定性試驗資料指導原則中的相關規(guī)定判斷考察項目是否充分。含量限（幅）度指標應根據(jù)實測數(shù)據(jù)制訂 ? 對于特殊劑型，如黑膏藥，建立含量測定確有困難的，可不再要求 74 審評要點主要內(nèi)容 ? 質(zhì)量標準對于藥品質(zhì)量可控性較低的要求 ? 化學藥品（包括生化類藥品）質(zhì)量是否基本可控的判斷要點 ? 相對于中藥來說 ， 化學藥品的質(zhì)量標準可控性較高一些 ，在審評中發(fā)現(xiàn)的主要問題是一些執(zhí)行老標準的品種缺少有關物質(zhì)或溶出度檢查等項目 。色譜鑒別應設對照品或?qū)φ账幉? 70 審評要點主要內(nèi)容 ? 質(zhì)量標準對于藥品質(zhì)量可控性較低的要求 ? 中成藥質(zhì)量是否基本可控的判斷要點 ? 中藥質(zhì)量標準檢查項目的設定一般以中國藥典現(xiàn)行版附錄制劑通則規(guī)定的檢查項目為基礎，制劑通則規(guī)定項目外的檢查項目可視情況確定 ? 通常包括雜質(zhì)、水分、灰分、酸不溶性灰分、重金屬、砷鹽、農(nóng)藥殘留、有關的毒性成分及其他必要的檢查項目 71 審評要點主要內(nèi)容 ? 質(zhì)量標準對于藥品質(zhì)量可控性較低的要求 ? 中成藥質(zhì)量是否基本可控的判斷要點 ? 在審評時一般根據(jù)申報品種所執(zhí)行標準、中國藥典、其他國家標準以及同品種情況等綜合確定申報單位是否進行了檢查項必要項目的研究 ? 一般認為申報單位根據(jù)其所執(zhí)行的質(zhì)量標準和制劑通則中規(guī)定的項目進行了檢查項目的考察即予以認可 72 審評要點主要內(nèi)容 ? 質(zhì)量標準對于藥品質(zhì)量可控性較低的要求 ? 中成藥質(zhì)量是否基本可控的判斷要點 ? 一些執(zhí)行部頒標準或地標升國標的品種往往缺少含量測定項。 在規(guī)定的時間內(nèi)不能補充完善的作退審處理 67 審評要點主要內(nèi)容 ? 質(zhì)量標準對于藥品質(zhì)量可控性較低的要求 ? 穩(wěn)定性考察項目需根據(jù)品種所執(zhí)行標準情況以及中國藥典二部 《 原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導原則 》 所列重點考察項目綜合確定 。 由于原標準比較簡單 ， 質(zhì)控項目比較少 ， 比如有的中藥品種只有性狀和檢查項 ， 沒有鑒別 、 含量測定等項目；有的化學藥品沒有有關物質(zhì) 、 溶出度等檢查項 66 審評要點主要內(nèi)容 ? 質(zhì)量標準對于藥品質(zhì)量可控性較低的要求 ? 鑒于現(xiàn)行法規(guī)對藥品的 “ 安全 、 有效 、 質(zhì)量可控 ” 提出了更高的要求 ， 補充申請的質(zhì)控項目應與目前新申報的藥品的質(zhì)量控制水平相當 。 比較常見的不符合要求的圖譜是不顯示溶劑前沿或點樣點等 65 審評要點主要內(nèi)容 ? 質(zhì)量標準對于藥品質(zhì)量可控性較低的要求 ? 有相當部分的申報資料存在質(zhì)量標準對于藥品質(zhì)量可控性較低的問題 ， 即質(zhì)量標準欠完善的問題 。 缺少必要內(nèi)容的即屬于不符合要求的圖譜 ， 比如“ 無頭圖譜 ” 64 審評要點主要內(nèi)容 ? 穩(wěn)定性試驗圖譜的要求 ? 薄層色譜等無法自動采集的圖譜需要提供彩色照片或彩色掃描圖 。 60 我中心關于變更內(nèi)包材和有效期的審評要點 ? 2022年我中心共審查了 104個品種的變更內(nèi)包材和變更有效期的補充申請，審評建議批準的品種共計 87個，其余 17個品種因存在各種問題沒有通過技術審評，占所有申請的 16％；今年 1－ 6月份共計審評了 31個品種的補充申請，沒有通過技術審評的 6個，占所有申請的 ％ ? 我中心針對申報資料中存在的共性問題制定了審評要點，統(tǒng)一了審評尺度和審評要求 61 審評要點主要內(nèi)容 ? 穩(wěn)定性試驗圖譜的要求 ? 圖譜是研究資料的重要組成部分，缺少圖譜的試驗數(shù)據(jù)無法得到有效證明。（如有） ? 修訂的藥品標簽樣稿，并附詳細修訂說明。 如微生物限度檢查 、 分散片的分散均勻性檢查等 57 變更包裝材料和容器補充申請需要提供的資料 ? 藥品批準證明文件及其附件的復印件： 包括與申請事項有關的本品各種批準文件，如藥品注冊批件、補充申請批件、商品名批準文件、藥品標準頒布件、藥品標準修訂批件和統(tǒng)一換發(fā)藥品批準文號的文件、《 新藥證書 》 、 《 進口藥品注冊證 》 、 《 醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證 》 等。 10％ 詳細試驗條件參考中國藥典和相關指導原則的規(guī)定 56 變更包裝材料和容器的研究要點 ? 穩(wěn)定性研究中的特別關注點： ? 質(zhì)量標準項目不全的建議適當增加考察項目 。 5％ 長期穩(wěn)定性試驗：一般采用 25℃ 177。 如原包裝為塑料瓶裝 ， 申請變更為 PVC－鋁箔包裝 ， 可以在連續(xù)生產(chǎn)的三批產(chǎn)品中取出一部分采用鋁塑包裝 ， 其他采用原塑料瓶包裝 ， 對采用這兩種包裝的產(chǎn)品同時進行加速及長期穩(wěn)定性考察 ， 并比較兩者的穩(wěn)定性變化情況 ， 得出是否可以變更的結(jié)論 55 變更包裝材料和容器的研究要點 ? 穩(wěn)定性研究中的特別關注點： ? 建議采用新舊包裝各 3批樣品進行加速及長期穩(wěn)定性試驗 ， 試驗時間 3～ 6個月 ? 應注意穩(wěn)定性考察的條件 加速穩(wěn)定性試驗：一般采用 40℃ 177。bar） PP（聚丙烯）－鋁箔 （ m2d） 300cm3/m2d 包括不屬于 Ⅰ 、 Ⅱ 類變更的情況 ， 或者即使屬于 Ⅰ 、 Ⅱ 類變更但不滿足前提條件的情況 。 44 變更包裝材料和容器的研究要點 變更固體制劑包裝系統(tǒng)中的干燥劑和惰性填充物 ? 在包裝瓶中增加干燥劑 注意：所用的干燥劑應和產(chǎn)品可以明顯區(qū)分，以避免誤服，并在包裝標簽中明確注明使用了干燥劑 eg: 某產(chǎn)品為無水合物，原選用的包裝形式為雙層聚乙烯袋裝，貯存過程中發(fā)現(xiàn)有一定的吸水性，部分主藥轉(zhuǎn)化為一水合物形式，故包裝中申請增加干燥劑，問題得以解決 45 變更包裝材料和容器的研究要點 ? 在包裝容器中增加或去除藥棉等惰性填充物 注意：變更后產(chǎn)品在運輸和貯藏期間 ， 其脆碎度以及其他相關物理性質(zhì)不受影響 此類變更只需在某些情況下進行簡單的研究驗證工作 46 變更包裝材料和容器的研究要點 變更藥品包裝材料和容器（ Ⅱ 類變更） 變更情況 前提 條件 研究驗證工作 固體制劑包裝瓶中加入干燥劑 1 1 ,2 固體制劑包裝容器中增加 /去除惰性填充物 2 1,3 前提條件 1 原藥品包裝系統(tǒng)產(chǎn)品穩(wěn)定性不存在問題 2 產(chǎn)品在運輸和貯藏期間，其脆碎度及相關物理性質(zhì)不受到影響。 3 對新包裝產(chǎn)品進行檢驗 。 4 變更后藥品包裝數(shù)量未發(fā)生變化 43 變更包裝材料和容器的研究要點 研究驗證工作 1 說明變更原因 ， 并詳細描述變更后的包裝容器情況 。 5 對說明書 、 包裝標簽中的相關內(nèi)容進行修訂 。 3 采用新包裝 1－ 3批樣品進行 3－ 6個月加速及長期留樣穩(wěn)定性試驗 ，并與原包裝產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進行比較 。 39 變更包裝材料和容器的研究要點 研究驗證工作 1 說明包裝材料變更的原因 ， 列出變更后包裝材料的質(zhì)量標準 ， 以及在已上市的同給藥途徑 、 同劑型產(chǎn)品中已有使用的依據(jù) 。 4 產(chǎn)品的穩(wěn)定性不得下降。 2 變更后材料在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中已有使用。 但是對于非固體和液體制劑而言 ， 需考慮相互作用 ， 尤其是含有有機溶劑的制劑 29 變更包裝材料的研究思路 ? 藥品的給藥途徑 考慮到各種給藥途徑的風險性以及對于微生物的控制要求 ， 對于注射給藥制劑 、 眼用制劑 、 吸入制劑的考慮通常比較嚴格 ， 故研究工作要求比較細致 30 變更包裝材料和容器的研究要點 ? 變更包裝材料研究分為三類： ? Ⅰ 類變更：微小變更 ? Ⅱ 類變更：非無菌制劑的相關變更，包材與藥品間無相互作用擔心 ? Ⅲ 類變更：無菌制劑、定量給藥裝置的變更以及包材與藥品間有相互作用擔心的變更 31 變更包裝材料和容器的研究要點 ? Ⅰ 類變更 變更情況 前提條件 研究驗證工作 變更非無菌包裝容器或包裝材料的生產(chǎn)廠或供應商 1 1 變更非無菌固體制劑 /原料藥包裝容器的大小和 /或形狀 1 1 前提條件 研究驗證工作 1說明變更原因，并詳細描述變更后情況 32 變更包裝材料和容器的研究要點 ? Ⅱ 類變更，分以下三種情況： ? 變更直接接觸藥品的包裝材料和容器 ? 變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小和 /或形狀 ? 變更固體制劑包裝系統(tǒng)中的干燥劑和惰性填充物 33 變更包裝材料和容器的研究要點 ? 變更直接接觸藥品的包裝材料和容器 前提條件及具體變更情況 ? 只涉及非無菌固體制劑 （ 如片劑 、 膠囊 、 栓劑等 ） ， 不含有機溶劑的非無菌半固體制劑及液體制劑 （ 如軟膏 、乳膏 、 洗劑 、 口服溶液 、 混懸劑等 ） ， 其他制劑變更不屬于此類變更的范疇 ? 此類變更應不降低產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性 ， 不改變原包裝系統(tǒng)的特性 （ 例如原包裝系統(tǒng)具有防止兒童誤打開的作用的 ） 34 變更包裝材料和容器的研究要點 ? /或封口系統(tǒng) ? 由聚氯乙烯（ PVC）變更為聚乙烯（ PE）、聚丙烯（ PP）或玻璃 ? 由聚乙烯（ PE）變更為玻璃或聚丙烯（ PP） 35