【正文】 HPLC法嚴(yán)格控制的前提下，則含量測定方法可側(cè)重于方法的準(zhǔn)確性，一般可首選容量分析法 ? 有關(guān)物質(zhì)檢查（ HPLC）中需考慮不同波長、不同檢測原理方法的對比，以針對不同特征的雜質(zhì) ? 多肽藥物的有關(guān)物質(zhì)檢查，需幾種不同分析原理的檢測方法互為補充 93 申報資料中存在的問題及解決辦法 ? 檢測方法的選擇 ? 考慮之五：針對檢測項目的不同特點，選擇適宜的檢測方法 ? 鑒別：用理化或生物學(xué)的方法證明已知藥品的真?zhèn)?， 而不是對未知物進行確證 。 《 已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 》 規(guī)定：變更內(nèi)包材 “ 對新包裝三批樣品進行 3～ 6個月加速試驗及長期留樣考察，并與原包裝產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行比較 ” ? 不進行對比研究無法確定產(chǎn)品有效期、貯藏條件 ? 建議采用同批次產(chǎn)品作穩(wěn)定性對比研究 86 申報資料中存在的問題及解決辦法 ? 穩(wěn)定性考察項目不全 ? 僅僅按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所列項目進行了考察，沒有根據(jù)藥典通則增加必要的考察項目。 ? 薄層色譜缺少溶劑前沿或點樣點。需標(biāo)明具體數(shù)據(jù) 84 申報資料中存在的問題及解決辦法 ? 試驗圖譜不全 ? 沒有按照要求提供試驗圖譜。鑒別非化學(xué)藥品穩(wěn)定性重點考察項目，可根據(jù)相關(guān)指導(dǎo)原則和藥典規(guī)定確定需要考察的項目 76 審評要點主要內(nèi)容 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對于藥品質(zhì)量可控性較低的要求 ? 化學(xué)藥品（包括生化類藥品）質(zhì)量是否基本可控的判斷要點 ? 檢查 ? 化學(xué)藥品檢查項比較多，劑型不同具體項目也不同 ? 原料藥一般包括酸（堿）度、溶液的澄清度與顏色、有關(guān)物質(zhì)、干燥失重（或水分）、熾灼殘渣、重金屬、殘留溶劑、異構(gòu)體等，無菌原料藥還包括可見異物、不溶性微粒、無菌、熱原或細菌內(nèi)毒素等項目 77 審評要點主要內(nèi)容 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對于藥品質(zhì)量可控性較低的要求 ? 化學(xué)藥品（包括生化類藥品）質(zhì)量是否基本可控的判斷要點 ? 檢查 ? 制劑一般包括溶出度或釋放度、有關(guān)物質(zhì)、含量均勻度、干燥失重或水分、異構(gòu)體、無菌、不溶性微粒、熱原或細菌內(nèi)毒素、重金屬等，另外還包括制劑通則中規(guī)定的項目，如微生物限度檢查 78 審評要點主要內(nèi)容 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對于藥品質(zhì)量可控性較低的要求 ? 化學(xué)藥品（包括生化類藥品）質(zhì)量是否基本可控的判斷要點 ? 審評時根據(jù)其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和中國藥典穩(wěn)定性試驗資料指導(dǎo)原則中的相關(guān)規(guī)定判斷考察項目是否充分。色譜鑒別應(yīng)設(shè)對照品或?qū)φ账幉? 70 審評要點主要內(nèi)容 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對于藥品質(zhì)量可控性較低的要求 ? 中成藥質(zhì)量是否基本可控的判斷要點 ? 中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢查項目的設(shè)定一般以中國藥典現(xiàn)行版附錄制劑通則規(guī)定的檢查項目為基礎(chǔ)，制劑通則規(guī)定項目外的檢查項目可視情況確定 ? 通常包括雜質(zhì)、水分、灰分、酸不溶性灰分、重金屬、砷鹽、農(nóng)藥殘留、有關(guān)的毒性成分及其他必要的檢查項目 71 審評要點主要內(nèi)容 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對于藥品質(zhì)量可控性較低的要求 ? 中成藥質(zhì)量是否基本可控的判斷要點 ? 在審評時一般根據(jù)申報品種所執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、中國藥典、其他國家標(biāo)準(zhǔn)以及同品種情況等綜合確定申報單位是否進行了檢查項必要項目的研究 ? 一般認為申報單位根據(jù)其所執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和制劑通則中規(guī)定的項目進行了檢查項目的考察即予以認可 72 審評要點主要內(nèi)容 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對于藥品質(zhì)量可控性較低的要求 ? 中成藥質(zhì)量是否基本可控的判斷要點 ? 一些執(zhí)行部頒標(biāo)準(zhǔn)或地標(biāo)升國標(biāo)的品種往往缺少含量測定項。 由于原標(biāo)準(zhǔn)比較簡單 ， 質(zhì)控項目比較少 ， 比如有的中藥品種只有性狀和檢查項 ， 沒有鑒別 、 含量測定等項目；有的化學(xué)藥品沒有有關(guān)物質(zhì) 、 溶出度等檢查項 66 審評要點主要內(nèi)容 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對于藥品質(zhì)量可控性較低的要求 ? 鑒于現(xiàn)行法規(guī)對藥品的 “ 安全 、 有效 、 質(zhì)量可控 ” 提出了更高的要求 ， 補充申請的質(zhì)控項目應(yīng)與目前新申報的藥品的質(zhì)量控制水平相當(dāng) 。 缺少必要內(nèi)容的即屬于不符合要求的圖譜 ， 比如“ 無頭圖譜 ” 64 審評要點主要內(nèi)容 ? 穩(wěn)定性試驗圖譜的要求 ? 薄層色譜等無法自動采集的圖譜需要提供彩色照片或彩色掃描圖 。（如有） ? 修訂的藥品標(biāo)簽樣稿，并附詳細修訂說明。 10％ 詳細試驗條件參考中國藥典和相關(guān)指導(dǎo)原則的規(guī)定 56 變更包裝材料和容器的研究要點 ? 穩(wěn)定性研究中的特別關(guān)注點： ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目不全的建議適當(dāng)增加考察項目 。 如原包裝為塑料瓶裝 ， 申請變更為 PVC－鋁箔包裝 ， 可以在連續(xù)生產(chǎn)的三批產(chǎn)品中取出一部分采用鋁塑包裝 ， 其他采用原塑料瓶包裝 ， 對采用這兩種包裝的產(chǎn)品同時進行加速及長期穩(wěn)定性考察 ， 并比較兩者的穩(wěn)定性變化情況 ， 得出是否可以變更的結(jié)論 55 變更包裝材料和容器的研究要點 ? 穩(wěn)定性研究中的特別關(guān)注點： ? 建議采用新舊包裝各 3批樣品進行加速及長期穩(wěn)定性試驗 ， 試驗時間 3～ 6個月 ? 應(yīng)注意穩(wěn)定性考察的條件 加速穩(wěn)定性試驗：一般采用 40℃ 177。 包括不屬于 Ⅰ 、 Ⅱ 類變更的情況 ， 或者即使屬于 Ⅰ 、 Ⅱ 類變更但不滿足前提條件的情況 。 3 對新包裝產(chǎn)品進行檢驗 。 5 對說明書 、 包裝標(biāo)簽中的相關(guān)內(nèi)容進行修訂 。 39 變更包裝材料和容器的研究要點 研究驗證工作 1 說明包裝材料變更的原因 ， 列出變更后包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ， 以及在已上市的同給藥途徑 、 同劑型產(chǎn)品中已有使用的依據(jù) 。 2 變更后材料在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中已有使用。如果穩(wěn)定性研究中出現(xiàn)了可能是由于包材 /容器和藥物之間的相互作用引起的變化，需對此進行認真分析。 吳湞副局長部署 2022年藥品監(jiān)管工作 11 補充申請管理的新思路 ? 由國家局負責(zé)審批的補充申請事項： ? 進口藥品的補充申請事項 ? 國內(nèi)藥品補充申請： 增加批準(zhǔn)文號 需要進行生物等效性研究或臨床試驗 須修訂產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 需更改說明書中適應(yīng)癥、適用人群、用法用量 一些高風(fēng)險品種的補充申請事項 12 補充申請管理的新思路 ? 轉(zhuǎn)由省局負責(zé)審批、備案的補充申請事項： ? 原 《 藥品注冊管理辦法 》 附件 4注冊事項屬國家局審批事項中： 第 5項變更藥品規(guī)格中：不需要給予批準(zhǔn)文號的補充申請 第 10項國內(nèi)生產(chǎn)的注射劑、眼用制劑、氣霧劑、噴霧劑、粉霧劑變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器，使用新型直接接觸藥品的包裝材料或者容器的補充申請 13 補充申請管理的新思路 ? 轉(zhuǎn)由省局負責(zé)審批、備案的補充申請事項： ? 原 《 藥品注冊管理辦法 》 附件 4注冊事項屬國家局審批事項中： 第 6項變更藥品處方中已有藥用要求的輔料中：不需要批準(zhǔn)進行生物等效性研究和 /或臨床試驗的補充申請； 其中治療類大容量化藥注射劑、多組份生化藥注射劑、地標(biāo)升國標(biāo)化藥注射劑、中化藥復(fù)方注射劑等高風(fēng)險品種，注射劑由終端滅菌改為無菌生產(chǎn)的品種除外 14 補充申請管理的新思路 ? 以上事項中屬于 Ⅰ 類變更的補充申請轉(zhuǎn)為向省局備案的事項，其他轉(zhuǎn)為省局批準(zhǔn)后報國家局備案的事項 ? 由國家局藥品審評中心建立統(tǒng)一的補充申請事項數(shù)據(jù)庫，各省局在統(tǒng)一數(shù)據(jù)庫中開展工作。1 藥品包裝材料和容器變更 研究及問題分析 山東省藥品審評認證中心 2 主要內(nèi)容 ? 一、 補充申請的管理以及新思路 ? 二、變更包裝材料和容器的研究思路 ? 三、變更包裝材料和容器的研究要點 ? 四、變更包裝材料和容器補充申請需要提供的資料 ? 五、我中心 關(guān)于變更內(nèi)包材和有效期的審評要點 ? 六、申報資料中存在的問題及解決辦法 ? 七、總結(jié) 3 補充申請的管理 ? 2022年 10月 1日施行的 《 藥品注冊管理辦法 》 將變更按照事項分為三層管理 國家局審批事項： 18項 省局審批、國家局備案事項： 11項 省局備案事項： 7項 共計 36項內(nèi)容 4 補充申請的管理 ? 國家局審批的事項： 持有新藥證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)申請該藥品的批準(zhǔn)文號 使用藥品商品名稱 增加中藥的功能主治、天然藥物適應(yīng)癥或者化學(xué)藥品、生物制品國內(nèi)已有批準(zhǔn)的適應(yīng)癥 變更用法用量或者變更適用人群范圍但不改變給藥途徑 變更藥品規(guī)格 變更藥品處方中已有藥用要求的輔料 5 補充申請的管理 ? 國家局審批的事項： 改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝 修改藥品注冊標(biāo)準(zhǔn) 替代或減去國家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材 進口藥品、國內(nèi)生產(chǎn)的注射劑、眼用制劑、氣霧劑、噴霧劑變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器 1申請使用藥品組合包裝 1新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓 6 補充申請的管理 ? 國家局審批的事項： 1修訂或增加中藥、天然藥物說明書中藥理毒理、臨床試驗、藥代動力學(xué)等項目 1改變進口藥品注冊證的登記項目，如藥品名稱、制藥廠商名稱、注冊地址、藥品有效期、包裝規(guī)格等 1改變進口藥品的產(chǎn)地 1改變進口藥品的國外包裝廠 1進口藥品在中國國內(nèi)分裝 1其他