【正文】 97 XR9576等， 目前多數(shù)處在臨床試驗(yàn)階段 。迄今為止 ,OC144093被認(rèn)為是 Pgp抑制劑中具有最小非特異毒性的藥物。 MRP拮抗劑 ： 丙磺舒、 MK571和 LY402913等。 RLIP76是 Ral核酸磷酸酶 ,其 配體 POB1（ REPS2）被證實(shí)是人類(lèi) RLIP76的結(jié)合蛋白，它包含一個(gè)螺旋狀可以和 RLIP76結(jié)合的 C端，最近研究表明 POB1在前列腺癌細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)。Sushma [17]等用純化的 POB1和突變體 POB11–512驗(yàn)證對(duì) RLIP76的作用。 POB1以濃度依耐性方式抑制 DNPSG（ dinitrophenylSglutathione）和阿霉素被轉(zhuǎn)運(yùn)，而缺乏 RLIP76結(jié)合點(diǎn)的 POB11–512沒(méi)有這一作用。細(xì)胞內(nèi) POB1增加除了引起外轉(zhuǎn)率下降還可引起細(xì)胞內(nèi) DOX濃度上升，結(jié)果首次顯示 POB1可以調(diào)節(jié) RLIP76的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，目前 POB1僅限于實(shí)驗(yàn)報(bào)告。 現(xiàn)在已經(jīng)有研究者設(shè)計(jì)了通過(guò)載體進(jìn)入細(xì)胞以后表達(dá)小分子 RNA的 DNA序列 ,或者直接合成小分子RNA,后者在細(xì)胞內(nèi)與 MDR表達(dá)的 mR2NA可以特異性的結(jié)合并在細(xì)胞內(nèi)本身所具有的酶的作用下將其切斷 ,使其不能被翻譯成多藥耐藥蛋白。這種轉(zhuǎn)錄后 基因沉默 的方法叫做 基因干擾 (RNAi)技術(shù) 。這 種新技術(shù)已 經(jīng)成為分子生物學(xué)研究中的熱點(diǎn)。 對(duì)于藥物靶點(diǎn)敏感性下降的問(wèn)題，可尋找合適的逆轉(zhuǎn)靶點(diǎn)功能或直接作用于發(fā)生改變的受體的藥物，但目前這部分研究較少。 左乙拉西坦（ LVT） 自 1999年具有 S結(jié)構(gòu)的吡拉西坦－左乙拉西坦用于臨床以來(lái)，先用于治療部分性發(fā)作，其后用于特發(fā)性全面性癲癇 (idiopathic generalized epilepsies，IGE)。其優(yōu)點(diǎn)包括快速吸收、線性藥代動(dòng)力學(xué)和少見(jiàn)的藥物相互干擾、成人和兒童的耐受性均極好等。此藥安全性佳，偶有行為異常特別是學(xué)習(xí)能力障礙等。 LVT與大腦特殊位點(diǎn)結(jié)合 ， 影響細(xì)胞內(nèi)鈣流和逆轉(zhuǎn) GABA負(fù)性變構(gòu)調(diào)節(jié)因子和甘氨酸門(mén)控電流 。 在癲癇動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)中證實(shí)其有治療部分性發(fā)作和 IGE 作用 。 IGEs 對(duì) VPA反應(yīng)極佳 ， 然而部分患者仍不適合 ， 如體重增加和脫發(fā) 、 致畸作用等 。因此現(xiàn)在很多臨床醫(yī)師更喜歡選用 LVT。 在 GTCS和肌陣攣發(fā)作中效果明顯 ， 一些典型失神發(fā)作患者獲得明顯改善 。 對(duì)難治性 IGEs LVT聯(lián)合應(yīng)用 VPA、 LTG和 PB 等可獲較好效果 。 LVT不干擾口服避孕藥 。 對(duì)育齡期婦女的安全性有待長(zhǎng)期觀察 。 難治性癲癇狀態(tài)的治療 持續(xù)發(fā)作連續(xù) 1h以上，對(duì)安定、苯巴比妥、苯妥 英等一線 AEDs治療無(wú)效。同 SE的治療。 異戊巴比妥 ～ 咪達(dá)唑侖 首劑 ～ ； ～ mg/kg/h靜脈滴注 普魯泊福 首劑 1～ 2mg/kg靜注，繼后以 2～ 10mg/kg/h靜脈維持 利多卡因 首劑 1～ 3mg/kg，發(fā)作停止后仍需靜 脈給藥 有報(bào)告對(duì)難治性額葉癲癇用利多卡因皮貼劑加皮 下輸注利多卡因有效。 丙戊酸鈉 (德巴金 ) 首劑 400mg～ 800mg,靜脈，其后用 1mg/kg/h 維持，連續(xù)應(yīng)用 (不能超過(guò) 3天！ ) 氯硝安定 一般劑量為 1～ 4mg,緩慢靜推。 硫苯妥鈉 氯氨酮 合并焦慮 、 抑郁癥的治療 可選用卡馬西平 、 奧卡西平 、 加巴噴丁 、 阿普唑侖等 ， 慎用或 禁用 巴比妥類(lèi) 、 拉莫三嗪 、氨己烯酸 、 噻加賓 。 合并智力障礙患者的治療 選用鈣拮抗劑如西比靈 ， 維生素 E、 B族維生素 、 吡拉西坦 、 LVT、 喜德鎮(zhèn)等； 禁用 乙酰 膽堿酯酶抑制劑如安理申 、 哈伯因 、艾斯侖等 。 外傷性難治性癲癇的治療 苯巴比妥、德巴金）等有效。 老年難治性癲癇的治療 病因多為血管性、腫瘤或術(shù)后、變性病變等。老年人藥物代謝率降低，多種疾病，同時(shí)用多種藥物。 原則：療效和安全性更重要！ ①吸收完全；②線型藥代動(dòng)力學(xué)；③藥物清除不受腎功缺陷 影響；④無(wú)肝酶誘導(dǎo)和抑制；⑤與其他藥物無(wú)相互作用；⑥無(wú)神 經(jīng)毒性和其他不良反應(yīng)；⑦達(dá)治療劑量無(wú)須檢測(cè)血藥濃度；⑧適 合患者的劑型；⑨每日 1～ 2次服藥。 推薦藥物和劑量 目標(biāo)劑量 加量方法 妥泰 (TPM) 100～ 200mg 8周加量法 加巴噴丁 (GBP) 300～ 1200mg 100mg,tid,漸增 德巴金 (VPA) 500～ 750mg 250mg,qd, 漸增 卡馬西平 (CBZ) 300～ 500mg 100mg bid,漸增 丙戊酸鎂、丙戊酸鈉（德巴金） 優(yōu)點(diǎn)：廣譜、緩釋劑型 肝酶抑制劑 ，增加 LTG、 PB、 CBZ、 PHT、 DBZ、華法林、 尼莫地平、齊多夫啶、阿米替林、氯丙嗪等血藥濃度； 與 肝酶誘導(dǎo)劑 PHT、 PB、 CBZ合用增加 VPA清除；與 FBM、 司替戊醇、阿司匹林、萘普生、保泰松、異煙肼、氟西汀和氯丙 嗪合用，可使其血濃度上升。 副作用： 老年人比年輕人更易發(fā)生劑量依賴性和異質(zhì)性反應(yīng)。惡心、 嘔吐、胃灼熱、腹痛等胃腸道癥狀 ,通過(guò)緩慢增加劑量、緩釋片 等降低不良反應(yīng)。老年人服用 VPA還可出現(xiàn)手細(xì)微震顫或可逆 性 PDS，減量可緩解。 二 、 手術(shù)治療 嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)癥并進(jìn)行 嚴(yán)格術(shù)前評(píng)估 。 通過(guò)影像學(xué)和電生理檢查已明確病因 、 定 位準(zhǔn)確 、 且經(jīng)過(guò)正規(guī) AEDs治療無(wú)效的 IE。 雖無(wú)影像學(xué)異常 ， 但臨床和電生理確診 、 且經(jīng)過(guò)正規(guī) AEDs治療無(wú)效的 IE和癲癇綜合征 ， 如 顳葉內(nèi)側(cè)癲癇 。 日本 Otsuki（ 2022） 報(bào)告 39例 IE術(shù)前評(píng)估結(jié) 果，發(fā)作期對(duì)確定癲癇病灶 SPECT最敏感，發(fā) 作間期 FDGPET 最敏感，特別是對(duì) MRI不能檢 出的局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良。 手術(shù)方式和效果 病灶切除，腦葉切除，海馬切除術(shù)，胼胝體切開(kāi)術(shù)、多處軟腦膜下橫切術(shù)等。 顳葉切除術(shù) ：可使 85％－ 95％的顳葉癲癇患者控制發(fā)作。 新皮質(zhì)手術(shù) ：局灶性癇灶切除或皮質(zhì)橫切術(shù)。效果不如顳葉切除術(shù)，因?yàn)榘B灶定位困難。 MartinezManas（ 2022）報(bào)告左側(cè)島葉周?chē)べ|(zhì)切除成功治療難治性反射性聽(tīng)源性癲癇。Morino（ 2022）在皮質(zhì)腦電圖引導(dǎo)下成功切除顳葉癲癇伴皮質(zhì)下灰質(zhì)異位癥。