【正文】 難治性癲癇臨床診治 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神內(nèi)科 晏 勇 定義 ： 定義多 Bwala(1990)僅管使用大劑量 AEDs 23年仍沒有緩解而持續(xù)發(fā)作的癲癇； Livingston(1991)使用一線 AEDs的單藥或者多藥治療 2年后仍有不能控制的發(fā)作稱 IE。Jualjensen(1986)發(fā)作持續(xù)數(shù)年，用多藥合理治療（在最大耐受劑量下）后仍有發(fā)作者稱 IE。 NIH： 使用一切可行方法仍未能有效控制的癲癇 。 國內(nèi)暫定 ： 頻繁的癲癇發(fā)作，至少每月 4次以上，應(yīng)用適當(dāng)?shù)目拱d癇藥物正規(guī)治療且藥物血濃度在有效范圍內(nèi) ,無嚴重的藥物副作用，至少觀察 2年，仍不能控制發(fā)作且影響日常生活，無進行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或顱內(nèi)占位性病變。 名稱多 頑固性癲癇 refractory epilepsy ,RE 慢性癲癇 chronic epilepsy 治療困難性癲癇 difficult to treat epilepsy,DTE 持久性癲癇 persistent seizure ,PS 不能控制性癲癇 uncontrolled epilepsy ,UCE 嚴重癲癇 severy epilepsy ,SE 藥物抵抗性癲癇 drugresistant epilepsy ,DRE 難治性癲癇 intractable epilepsy,IE 目前還無統(tǒng)一定義 。 IE不包括診斷錯誤、治療不當(dāng)、依從性差等醫(yī)源性因素。 國內(nèi)外目前對 IE的定義存在諸多不足 。 某些癲癇和癲癇綜合征一旦確診就是 IE，如 顳葉癲癇、 WS、 LGS等。“ 至少每月 4次以上， 至少觀察 2年 ” 等限定也欠恰當(dāng)。 發(fā)病率 ： 實際發(fā)病率難定。 難治性癲癇 (intractable epilepsy)約占全部癲 癇患者的 20％～ 30％ 。隨著新 AEDs應(yīng)用 ， IE 會隨之減少，加上手術(shù)和非藥物療法， IE的比 例會更小。 難治性 ≠ 不治之癥 癲癇是可治療疾病 易發(fā)展成難治性癲癇的常見病因 醫(yī)源性 用藥方法不當(dāng) 未按發(fā)作類型選用 AED,單藥或多種藥物小劑量合用。 Benbadis SR (2022， 美國 )回顧檢查158例特發(fā)性 GTCs治療中僅 29％ 選藥正確， 71％ 用藥不正確，其中大多數(shù)轉(zhuǎn)變成耐藥性癲癇。 病人不依從： 藥物副作用 :因某些 AED副作用大，患者不愿服用而服中草藥。服藥不規(guī)則，隨意換藥、停藥，增減藥量，漏服，缺乏衛(wèi)生知識，經(jīng)濟原因等。 發(fā)作類型 復(fù)雜部分性發(fā)作 。 發(fā)作頻率高 ， 每日發(fā)作數(shù)次或多次 發(fā)生 SE。 失神發(fā)作發(fā)展成大發(fā)作 。 起始治療晚 與疾病有關(guān) 腦結(jié)構(gòu)損害 ： 皮質(zhì)發(fā)育障礙 （ DCDs包括神經(jīng)元異 位 、 皮質(zhì)發(fā)育畸形 、 半側(cè)腦萎縮 、 腦穿通畸形 、 巨腦 回 、 微腦回 、 雙皮質(zhì) 、 結(jié)節(jié)性硬化等 ） 、 海馬硬化 、 腦瘤 、 腦血管畸形 、 感染 、 變性疾病等 。 難治性腦葉癲癇 （ 額葉癲癇 、 頂葉癲癇 、 枕葉癲癇 等 ） ； 某些癲癇類型 ： 顳葉內(nèi)側(cè)癲癇、嬰兒期嚴重癲癇性腦病 某些癥狀性癲癇和癲癇綜合征 腫瘤 ,AVM,腦外傷 ,腦炎 , 嬰兒痙攣 (West Syndrome)、LGS、 Rasmussen綜合征 等 遺 傳異常 染色體異常 、 基因病變 。 耐藥 先天性耐藥 :從起病之時就已存在耐藥 ， 對所有的 AEDs治療 均無反應(yīng)，任何 AEDs均不能控制發(fā)作，多見于多藥耐藥基因(MDR)過度表達，或 癲癇綜合征。 后天獲得性耐藥 ： 病程初期多對 AEDs治療有良好反應(yīng)，經(jīng)過數(shù)月、幾年甚至十多年后逐漸發(fā)展成耐藥性癲癇，尤其是兒童期發(fā)病的癲癇患者發(fā)展至耐藥性癲癇的時間會更長。 癲癇發(fā)作和 AEDs使用不當(dāng) 兩種因素均可誘導(dǎo)耐藥的發(fā)生。形成癲癇耐藥過程中患者病情常有波動，耐藥現(xiàn)象忽重忽輕甚或停止，或出現(xiàn)短暫可逆的耐藥現(xiàn)象，或經(jīng) AEDs治療后發(fā)作停止。 代謝性耐藥 ：相同劑量下血藥濃度逐漸降低；藥物生物半衰期縮短；曲線下面積下降；發(fā)作增加副作用減少；增加劑量可再獲療效。 CBZ、 BZD 功 能 性 耐 藥 (MDR 異 常 表 達 ） PHT:1015%。 PB,PRM, VPA 等 再發(fā)耐藥 ： 運用一種或多種 AEDs治療后患者癲癇發(fā)作得到控制，但停藥數(shù)月或數(shù)年后癲癇再發(fā)。此中大部分患者通過服用以往有效的 AEDs后癲癇發(fā)作又可獲得控制，而少部分患者使用多種 AEDs的單藥或聯(lián)合用藥后均不能控制發(fā)作。 GABAA受體亞基 結(jié)構(gòu)或表達改變 能引起 BZDs類和其他 GABAA受體介導(dǎo)的 AEDs的效應(yīng)發(fā)生變化造成耐藥。 ABC超家族轉(zhuǎn)運體分為 ABCA－ ABCG亞型， P糖蛋白 (Pgp)屬于 ABCB1型，多藥抗藥性相關(guān)蛋白 (MRP1－ 7)屬于 ABCC C2和 C5等亞型。 MRP1是一種具有能量依賴的 “ 藥泵 ” 功能，能將一大類細胞毒性藥物泵出細胞外或?qū)е滤幬镌诩毎麅?nèi)重新分布，使達到靶點的藥物濃度降低，導(dǎo)致腫瘤細胞對該藥物的耐受性。 MRP1是一種有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白，其轉(zhuǎn)運底物為有機陽離子、及與谷胱甘肽、葡萄糖醛酸脂、硫酸酯結(jié)合的中性藥物和其他少數(shù)藥物。在腫瘤患者呈高表達。 谷胱甘肽 S轉(zhuǎn)移酶 (GSTπ )在腫瘤組織中通過催化方式降解藥物而減弱化療藥物對腫瘤細胞的殺傷作用導(dǎo)致耐藥，在腫瘤患者呈高表達 。 Tishler 對 19例難治性癲癎患者行手術(shù)時切取的 腦組織作檢驗 ,發(fā)現(xiàn)其中 11例 MDR1基因表達高于正常人 的 10倍。 重醫(yī)附一院的研究： 1/3 IE病人 MDR1表達增高。 谷胱甘肽 ,尤其是谷胱甘肽 S轉(zhuǎn)移酶和蛋白激酶 C、 α 腫瘤壞死因子可通過改變酶的活性 ,調(diào)節(jié)磷酸化等 多種途徑 ,在并非一定增加 MDR表達的基礎(chǔ)上增加 MDR 藥物泵出功能 同時谷胱甘肽 S轉(zhuǎn)移酶也是體內(nèi)促進藥物分解的 重要因素 ,參與難治性癲癎的形成 精神性誘因 焦慮、恐懼 。 其他 代謝性病因： 葡萄糖載體 1型 ( Glucose transporter type1 GLUT1) 缺陷引起兒童學(xué)習(xí)困難和 IE。 CSF中葡萄糖水平降低而血糖正常。 編碼 GLUT1蛋白基因定位于 1p,AD遺傳。用 AEDs和生酮飲食治療。 肖波等（ 2022）報告 1650例 難治性部分性癲癇 患者的病因， ％有病因： 腦外傷 ％， 發(fā)熱驚厥 ％， 腦膜炎 ％， 腦炎 ％， 圍產(chǎn)期損傷 ％，癲癇家族史 ％。 手術(shù)病理證實有