【正文】 病領(lǐng)域面臨的新挑戰(zhàn) 脂肪肝的診斷及進(jìn)展 前言 脂肪肝是僅次于病毒性肝炎的第二位常見(jiàn)肝病，是二十一世紀(jì)肝病領(lǐng)域面臨的新挑戰(zhàn)。對(duì)于脂肪肝的防治不僅是一個(gè)醫(yī)學(xué)問(wèn)題，更是一個(gè)社會(huì)問(wèn)題。脂肪肝已成為消化、內(nèi)分泌、營(yíng)養(yǎng)、心血管等多學(xué)科共同關(guān)注的問(wèn)題。 脂肪性肝病的研究現(xiàn)狀 ? 脂肪性肝病的研究受到全球?qū)W者的共同關(guān)注 0 500 1000 1500 2022 2500 3000 2022 2022 2022 2022 2022 2022 2022 2022 2022 2022 SCI收錄論文數(shù) 年 份 脂肪性肝病相關(guān)的 SCI論文數(shù)逐年增長(zhǎng) 截至 202248 ? 正常人肝臟內(nèi)脂質(zhì)含量占肝重的 24%。其中磷脂 64%，甘油三脂 14%，脂肪酸 14%，膽固醇 8%。肝臟是脂類(lèi)代謝的重要器官 ,但并非脂類(lèi)的貯存器官 ,所以 ,正常肝細(xì)胞內(nèi)無(wú)脂滴存在 . 脂肪肝的定義 脂肪肝的定義 ? 狹義的定義 ? 是指由各種原因引起的肝細(xì)胞彌漫性脂肪變性為主的病理綜合征。當(dāng)肝內(nèi)脂肪含量超過(guò)肝濕重的 5%，或肝活檢 30%以上肝細(xì)胞有脂肪變且彌漫分布于全肝，稱為脂肪肝 ,（ fatty liver） 全稱脂肪性肝病 。 脂肪性肝病的基本概念 ? 廣義的定義 ※ 是遺傳 環(huán)境 代謝應(yīng)激相關(guān)因素所致的，全身性疾病在肝臟的一種病理改變 ※ 病變主體在肝小葉，以肝細(xì)胞脂肪變性為主的廣譜的臨床病理綜合征 ※ 相關(guān)綜合征包括：代謝綜合征，胰島素抵抗綜合征，肥胖綜合征，多危險(xiǎn)因素綜合征等 脂肪性肝?。?fatty liver disease） ? 脂肪性肝病 （ fatty liver disease ， FLD）為一種臨床概念，指病變主體在肝小葉，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變性為病理特征的臨床綜合癥。病理上包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三種類(lèi)型。臨床上根據(jù)患者有無(wú)過(guò)量飲酒史， 分酒精性脂肪性肝病（簡(jiǎn)稱為酒精性肝病， AFLD）和非酒精性脂肪性肝病（ NAFLD）。 酒精性肝病 ? 酒精性肝病是由于長(zhǎng)期大量飲酒所致的肝臟疾病。 初期通常表現(xiàn)為脂肪肝，進(jìn)而可發(fā)展成酒精性肝炎、酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化； 嚴(yán)重酗酒時(shí)可誘發(fā)廣泛肝細(xì)胞壞死甚或肝功能衰竭；該病是我國(guó)常見(jiàn)的肝臟疾病之一，嚴(yán)重危害人民健康。 非酒精性脂肪性肝病 ? 非酒精性脂肪性肝?。?NAFLD） 是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的， 以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征，包括單純性脂肪肝以及由其演變的脂肪性肝炎（ NASH）和肝硬化，胰島素抵抗和遺傳易感性與其發(fā)病關(guān)系密切。隨著肥胖和糖尿病的高發(fā)， NAFLD現(xiàn)已成為我國(guó)常見(jiàn)的慢性肝病之一，嚴(yán)重危害人民健康。 脂肪性肝病的 基本概念 ? 脂肪性肝病發(fā)病的相關(guān)因素 – 肥胖： 35%74% –糖尿病： 2型 DM 40%, 1型 DM % – 高脂血癥： 各型高脂血癥 26%38% –長(zhǎng)期嗜酒 ： 30%% – 肝炎病毒： …… 非酒精性 酒 精 性 ? 脂肪性肝病的疾病譜： 單純性脂肪肝 脂肪性肝硬化 脂肪性肝炎 /纖維化 正常肝臟 脂肪性肝病 的 基本概念 肝硬化 脂肪肝 脂肪性肝炎 纖維化 HCC 非酒精性脂肪性肝病 臨床病理綜合征 分型 ? 據(jù)肝內(nèi)脂肪的含量，將 脂肪肝分為輕、中、重三型。 ? 輕型脂肪肝 含脂肪占 5%10%， 單純性脂肪肝 ? 每單位面積有 1/3以上肝細(xì)胞脂肪變性脂 肪性肝炎 ? 中型脂肪肝 含脂肪占 10%25%， ? 每單位面積有 2/3以上肝細(xì)胞脂肪變性 ? 重型脂肪肝 含脂肪占 25%以上。幾乎所有肝細(xì)胞脂肪變性 脂肪性肝纖維化 肝硬化 非酒精性脂肪性肝病的流行病學(xué) ? 美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家 NAFLD患病率達(dá) 20%30% 6%10%19%28%35%0%10%20%30%40%≤ 1 8 . 5 1 8 . 5 2 4 . 9 2 5 2 9 . 9 3 0 3 4 . 5 ≥ 35B M IPrevalence of NAFLD 非酒精性脂肪性肝病的流行病學(xué) ? 中國(guó) NAFLD患病率在 10%~20%左右 ※ 尚缺乏全國(guó)性的流行病學(xué)資料 ※ 不同省份 /地區(qū)的患病率存在差別 ※ 同一地區(qū)不同職業(yè)人群的患病率也存在差別 Fan JG. J Hepatol 2022。 50: 204210 脂肪肝的常見(jiàn)病因 ? 肥胖 :是 75%為重度肥胖者有非酒精性脂肪肝，是全身脂肪沉積的一部分，主要為脂肪性肝炎。 ? 酒精：酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纖維化及酒精性肝硬化與長(zhǎng)期大量飲酒有關(guān)，嗜酒者酒精性脂肪肝發(fā)生率達(dá) %。 ? 2型糖尿?。耗壳按x綜合征的概念中同時(shí)包括了 2型糖尿病和脂肪肝。 ? 高脂血癥：高甘油三脂和高膽固醇血癥均是脂肪肝的危險(xiǎn)因素。 脂肪肝的常見(jiàn)病因 ? 病毒性肝炎：慢性 HBV、 HCV、 HDV感染均有導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪變性，其中 HCV感染后誘發(fā)低 β 脂蛋白血癥有關(guān)。 ? 藥物和毒物：有 400種以上藥物可不同程度損害肝臟，引起 NAFLD。 ? 長(zhǎng)期靜脈內(nèi)營(yíng)養(yǎng)：給予脂肪性營(yíng)養(yǎng)，大量靜脈給予葡萄糖輸注超過(guò)肝臟氧化能力時(shí)產(chǎn)生脂肪肝 脂肪酸 攝入 攝入 線粒體 氧化 利用 酯化 脂肪酸 合成 甘油三脂 輸出 極低密度脂蛋白 正常 肝細(xì)胞 肝細(xì)胞 脂肪變性 脂肪肝的發(fā)病機(jī)制 ? 第一次打擊學(xué)說(shuō) ? 在胰島素抵抗的情況下，一方面游離脂肪酸（ FFA）大量急劇的產(chǎn)生；另一方面肝臟對(duì)脂肪酸的 β 氧化能力下降，合成或分泌極低密度脂蛋白（ VLDL）的能力下降，脂肪在肝細(xì)胞沉積。由此可見(jiàn)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的改變和脂質(zhì)代謝的失衡是脂肪肝形成的主要啟動(dòng)因素 脂肪肝的發(fā)病機(jī)制 ? 第二次打擊學(xué)說(shuō) ? 第二次打擊是脂肪變性向脂肪性肝炎轉(zhuǎn)換的時(shí)期。其機(jī)制和過(guò)程尚不清楚，目前認(rèn)為主要與脂質(zhì)過(guò)氧化、細(xì)胞因子、 Fas（膜受體， TNFAα 受體家族）配體被誘導(dǎo)激活有關(guān)。 脂肪肝的發(fā)病機(jī)制 脂肪肝的多重打擊學(xué)說(shuō)認(rèn)為 ， 初次打擊主要是胰島素抵抗 ， 導(dǎo)致肝細(xì)胞脂質(zhì)堆積 ，誘導(dǎo)脂肪變性的肝細(xì)胞對(duì)內(nèi) 、 外源性損害因素的敏感性提高 ， 并為脂質(zhì)過(guò)氧化提供反應(yīng)基質(zhì)； 二次打擊主要為活性氧導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化損傷 及其相關(guān)事件 ， 引起脂肪性肝炎；脂肪性肝炎持續(xù)存在 （ 炎癥 壞死循環(huán) ） ， ECM合成大于降解 ， 形成進(jìn)展性肝纖維化 。 實(shí)驗(yàn)室檢查 ? 肝功能 ? NASH肝功能異常主要表現(xiàn)呈 ALT， AST輕度升高，可能為肝纖維化所致， ? ALT和 /或 AST輕至中度異常有時(shí)是 NAFLD唯一異常。 ? ALP和 GGT也常升高且可高膽紅素血癥，低白蛋白， 提示可能有肝硬化 。 ? 血脂 甘油三脂升高，伴有 LDLC升高， HDLC降低， LDL/HDL比例升高，為胰島素抵抗綜合征特征之一。 B超診斷依據(jù) ? 已成為診斷脂肪肝的首選方法，敏感性 6790% ? （強(qiáng)于腎臟和脾 臟），遠(yuǎn)場(chǎng)回聲逐漸衰減； ； ，邊緣角圓鈍； 號(hào) 減少或不易顯示，但肝內(nèi)血管走向正常； 。 肝活檢 ? 是確診脂肪肝最有效方法，并可明確單純性脂肪肝與脂肪性肝炎，有無(wú)肝纖維化及肝硬化，但此種方法是侵入性檢查，有時(shí)可導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥。病人不愿接受。 脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn) ? 中華肝臟病學(xué)會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組 2022年 2月新標(biāo)準(zhǔn) .南京修訂 酒精性脂肪性肝病 ? 有長(zhǎng)期飲酒史，一般超過(guò) 5年，折合乙醇量男性 ≥ 40g/d,女性 ≥ 20g/d,或 2周內(nèi)有大量飲酒史，乙醇量 80g/d。 ? 臨床上表現(xiàn)為非特異性，可無(wú)癥狀，或有右上腹脹痛，食隨病情加重可有精神癥狀、蜘蛛痣、肝區(qū)不適等。 ? AST、 ALT、 GGT和平均血細(xì)胞比容（ MCV）等指標(biāo)升高，禁酒后這些指標(biāo)可明顯下降， 4周內(nèi)基本恢復(fù)正常， AST/ALT＞ 2，有助于診斷。 ? B超和 CT檢查有典型表現(xiàn)。 ? 排除嗜肝病毒的感染，藥物和中毒性肝損傷等。 脂肪性肝病的治療 ? 治療目的 ※ 逆轉(zhuǎn)或阻止疾病進(jìn)展 ,改善生活質(zhì)量 ? 治療方法 ※ 非藥物性基礎(chǔ)治療 ※ 藥物干預(yù)治療 酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病的診療指南 中華肝病雜志 2022, 14(3): 161166 戒除劣習(xí) 合理膳食 控制體重 適量運(yùn)動(dòng) 慎用藥物 脂肪性肝病的轉(zhuǎn)歸預(yù)后 ? 疾病可逐漸進(jìn)展： Normal Steatosis Steatohepatitis Cirrhosis ※ 15%的患者可以從單純的脂肪肝轉(zhuǎn)變?yōu)橹拘愿窝?、肝纖維化、肝硬化 ※ 3％的患者可能進(jìn)展為肝功能衰竭或需要進(jìn)行肝移植治療 脂肪性肝病的轉(zhuǎn)歸預(yù)后 脂肪性肝病的危害不僅僅在于肝臟 本身，更在于其可加劇機(jī)體代謝紊亂 而導(dǎo)致的全身性危害 脂肪性肝病 肝病領(lǐng)域的新挑戰(zhàn) ? 患病率高，新發(fā)病例不斷增加且呈低齡化趨勢(shì)，慢性肝病的重要病因。 ? NASH可導(dǎo)致肝硬化、肝癌、肝衰和移植肝復(fù)發(fā)。 ? NAFL可促進(jìn)慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎的進(jìn)展；影響膽汁生成和膽囊動(dòng)力。 ? 脂肪肝對(duì)藥物、毒物、酒精、缺血再灌注損傷的敏感性增強(qiáng)，作為供肝發(fā)生移植肝無(wú)功能。 ? 脂肪肝通過(guò)成脂性改變、加劇 IR，促進(jìn)糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。 今后工作展望 ? 大樣本的流行病學(xué)研究 (橫斷面 /前瞻性研究 ) ? 多中心合作，開(kāi)展設(shè)計(jì)嚴(yán)密的藥物治療研究 ? 脂肪性肝病與病毒性肝病相互作用的有關(guān)研究 ? 肝活檢在脂肪性肝病臨床與科研中的推廣應(yīng)用 請(qǐng) 愛(ài) 護(hù) 你 的 肝