南農(nóng)食品安全導(dǎo)論第六章食品毒理學(xué)與食品安全-資料下載頁
2025-05-26 05:05本頁面
【正文】 子劑 是指含有一個缺電子原子（帶部分或全部正電荷）的分子，與親核物中的富電子原子共享電子對發(fā)生反應(yīng)。 親電子劑 ?通過插入一個氧原子而產(chǎn)生，氧原子從其附著的原子中抽取一個電子，使其具有親電性。 ?共軛雙鍵的形成，使得雙鍵碳之一發(fā)生電子缺失。 ?鍵異裂形成陽離子親電物。 親電子劑的形成 自由基（ free radicals）是在其外層軌道中含有一個或多個不成對電子的分子或分子片段。 自由基 接受一個電子 形成 丟失一個電子 共價鍵均裂 ?分子或原子 ?帶電荷的離子 ?原子團 特征：最外層電子不成對 從氧衍生出來的自由基及其產(chǎn)物稱為活性氧。 例：氧還原成水的過程 P Q2 +D RN FP Q +D R.N F..p 4 5 0O2.O21 / 2 N A D P H + H+1 / 2 N A D P+百草枯（ PQ2+) 阿霉素（ DR) 呋喃妥英（ NF) 親核物的形成是毒物活化作用較少見的一種機制。 ?硒化氫 (H2Se)是由亞硒酸鹽與谷胱甘肽或其它巰基反應(yīng)形成的一種強親核物 ?一氧化碳是二氯甲烷經(jīng)過氧化脫鹵反應(yīng)而形成的毒性代謝產(chǎn)物 生氰糖苷 D葡萄糖 醛或酮 α 氰醇 α 氰醇 生氰糖苷產(chǎn)生氰氫酸的過程 OH OH OO HOOH OH OH O H2CO HO HH C NOR1R2β 糖 苷 酶H 2 O ++OH OH OO HOO HC NC NH OC NH O 腸道細菌還原 硝酸鹽 亞硝酸酯或硝酸酯 ＋ 谷胱甘肽 亞硝酸鹽 高鐵血紅蛋白 ?消除終毒物或阻止終毒物生成的生物轉(zhuǎn)化過程稱為解毒。 ?解毒可以與增毒過程競爭某一化學(xué)物。 ?解毒的途徑，取決于有毒物質(zhì)的化學(xué)特征。 （二）解毒作用 無功能基團化學(xué)物（苯和甲苯） +功能基團（羥基和羧基） CyP450 含功能基團產(chǎn)物 +內(nèi)源性酸如葡萄糖醛酸、硫酸或氨基酸 轉(zhuǎn)移酶 不活潑的、高度親水的有機酸排出體外 ： 2．親核物的解毒 親核物通過親核功能基團的結(jié)合反應(yīng)進行解毒。 ?硫酸化 ?葡萄糖醛酸 ?甲基化 ?乙?；? 氰離子在人體內(nèi)的解毒 C NSNOC O O HS C N隨 尿 排 出硫 氰 酸 酶[ 主 要 途 徑 ]半 胱 氨 酸（ 次 要 途 徑 ）噻 唑氰 化 物S2O32 S O32 3．親電物的解毒 ?可自發(fā)發(fā)生； ?也可由谷胱甘肽－ S－轉(zhuǎn)移酶催化。 ?特殊解毒機制 ?其它解毒機制 沒有任何一種酶能排 除 HO . 唯一有效的抗HO . 方 法是防止其產(chǎn)生，可 通過兩個反應(yīng)即將 O2 . 先轉(zhuǎn)化成HOOH，再 將 HOOH轉(zhuǎn)化成水。 抗氧化酶 a 超氧化物歧化酶 （ SOD） ：是一類含有不同輔基的金屬結(jié)合酶家族，如 Cu， ZnSOD主要在胞漿， MnSOD主要在線粒體。它的唯一生理功能是歧化超氧陰離子 (O2) ，生成 H2O2和 O2。 b 過氧化氫酶（ CAT） ：位于肝細胞和紅細胞內(nèi)過氧化小體中，其主要功能是將 H2O2轉(zhuǎn)化為水。 c 谷胱甘肽過氧化物酶（ GSHPx， GPO）： 在機體內(nèi)廣泛存在，能特異地催化谷胱苷肽對過氧化物的還原反應(yīng)，使過氧化物轉(zhuǎn)化為水或相應(yīng)的醇類，可阻斷脂質(zhì)過氧化的鏈鎖反應(yīng)。 d 谷胱苷肽還原酶（ GR）： 其分布同 GSHPx，主要功能是產(chǎn)生還原型的谷胱苷肽 (GSH)，以保護機體解毒功能的執(zhí)行。 谷胱甘肽過氧化物酶 H2O2 (ROOH) H2O (ROH+H2O) 2G –SH G –S – S – G NADP+ NADPH+H+ * 此類酶可保護生物膜及血紅蛋白免遭損傷 谷胱甘肽還原酶 含硒的谷胱甘肽過氧化物酶 ONOO ONO 谷胱甘肽過氧化物酶 ?硒蛋白清除 ?過氧化物酶清除 ?和清蛋白反應(yīng) ?清除 O2和 ONOO解毒 5．蛋白質(zhì)毒素的解毒 ?細胞內(nèi)外的蛋白酶參與有毒多肽的失活作用。 ?內(nèi)源性雙巰基蛋白－硫氧還蛋白 （ 1）解毒能力耗竭 （ 2）解毒酶失活 （ 3）某些結(jié)合反應(yīng)可被逆轉(zhuǎn) （ 4）解毒過程有時產(chǎn)生潛在有害副產(chǎn)物 GS. + GS GSSG. O2. 第二節(jié) 靶分子的反應(yīng) ① 終毒物與靶標反應(yīng)并對其功能產(chǎn)生不良影響。 ②終毒物在靶部位達到有效的濃度。 ③終毒物以某種機制與所觀察的毒性相關(guān)的方式改變靶標分子。 靶分子的確定 一、反應(yīng)的類型 4 .電子轉(zhuǎn)移 靶分子功能失調(diào) ⑴ 活化靶蛋白分子，模擬內(nèi)源性配體； ⑵抑制靶分子的功能； ⑶蛋白質(zhì)功能受損； ⑷干擾 DNA模板功能。 二、毒物對靶分子的影響 毒物除了形成 DNA加合物外，還可通過交聯(lián)和分子斷裂而改變內(nèi)源分子的主體結(jié)構(gòu) ? 脂質(zhì)過氧化分解作用 ? 蛋白質(zhì)降解作用 ? DNA斷裂作用 ?某些個體，與外源化學(xué)物共價結(jié)合的蛋白質(zhì)作為新抗原，激發(fā)免疫應(yīng)答。 ?有些化學(xué)物本身能和蛋白質(zhì)結(jié)合，有些學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物能與蛋白共價結(jié)合。后者作為半抗原誘導(dǎo)抗體生成。 新抗原形成 （ 1）壞死 ?線粒體滲透性轉(zhuǎn)變（ MPT） 是由一種跨越線粒體內(nèi)外膜間的蛋白質(zhì)孔（巨道孔）開放而引起的。 ?線粒體 Ca2+攝取、△ ψm下降、 ROS和 RNS生成、ATP耗竭和原發(fā)性代謝紊亂引起線粒體內(nèi)膜滲透性轉(zhuǎn)變。 線粒體滲透性轉(zhuǎn)變及其后果 ?CytC的丟失將阻斷 ATP合成，增加 ，促使細胞走向死亡； ?釋放的 CytC在 ATP的共同作用下，與 Apaf1結(jié)合，激活 caspase9,啟動細胞凋亡。 （ 2）凋亡 CytC從線粒體進入細胞的意義 線粒體滲透性轉(zhuǎn)變及其后果 Apaf1(apoptotic proteaseactivating factor ) 細胞凋亡與壞死的比較 壞死 凋亡 強刺激 弱刺激 溶酶釋出，炎癥反應(yīng) ATP() ATP?
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