【正文】 and its Derivatives) 氨基糖苷類的抗菌機(jī)制 ? 抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的生物合成而呈現(xiàn)殺菌作用。主要包括五個(gè)方面： 1. 于細(xì)菌核蛋白體 30S亞基結(jié)合，使其不能形成 30S始動(dòng)復(fù)合物； 2. 引起辨認(rèn)三聯(lián)密碼錯(cuò)誤： 3. 抑制70S始動(dòng)復(fù)合物的形成，從而抑制了蛋白質(zhì)合成的始動(dòng)； 4. 抑制肽鏈延長，并使第 1個(gè)tRNA自核蛋白體脫落，肽鏈中氨基酸順序排錯(cuò)，導(dǎo)致錯(cuò)誤蛋白質(zhì)合成； 5. 抑制 70S復(fù)合物解離，使核蛋白循環(huán)不能繼續(xù)進(jìn)行。 細(xì)菌對氨基糖苷類抗生素產(chǎn)生耐藥性機(jī)制 ? 為通過產(chǎn)生滅火酶改變氨基糖苷類結(jié)構(gòu)，使其失去抗菌活性，或通過改變細(xì)菌膜通透性而發(fā)生非特異性耐藥。氨基糖苷類抗生素之間有交叉耐藥性。 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 (Macrolide Antibiotics) 大環(huán)內(nèi)酯類開發(fā)歷程 50年代 :紅霉素 80年代 :羅紅霉素 ,阿奇霉素 ,克拉霉素 70年代 :螺旋霉素 ,交沙霉素 ,琥乙紅霉素 結(jié)構(gòu)特點(diǎn) ? 為 1416元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，酯環(huán)上的 OH ? 與一些糖類以甙鍵相連。 ? 抗菌譜：多數(shù) G+、少數(shù) G 、支原體、衣原體 。 ? 與其他抗生素交叉耐藥小 OOOH OO HO HOOOOO C H3O HH ON1234567891 01 11 21 31 4? 作用機(jī)理 ? 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作用于敏感細(xì)胞的 50S核糖體亞單位，通過阻斷轉(zhuǎn)肽作用和 mRNA轉(zhuǎn)位而抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成。臨床上細(xì)菌對大環(huán)內(nèi)酯類產(chǎn)生耐藥的原因是 50S核糖體 RNA的一個(gè)腺嘌呤殘基轉(zhuǎn)錄后的甲基化，導(dǎo)致細(xì)菌對大環(huán)內(nèi)酯耐藥。由于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)有一定的近似性，故交叉耐藥關(guān)系較為密切。 1952年發(fā)現(xiàn)，第一個(gè)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，由紅色 鏈絲菌產(chǎn)生，有三種結(jié)構(gòu)相似的組分混合： 紅霉素 A：活性強(qiáng) B:活性小 ,毒性大 C:活性小于 A 紅霉素 A為活性代表； B及 C為雜質(zhì) ? 性質(zhì)： ? 堿性：含叔按結(jié)構(gòu)，顯弱堿性 ? 水解：內(nèi)酯及甙鍵，對酸及堿不穩(wěn)定， PH=7穩(wěn)定 ? 脫水環(huán)合： H+下 C9=O和 C6OH發(fā)生脫水反應(yīng) ? 作用：耐藥的金葡菌、溶血性鏈球菌敏感 ? 缺點(diǎn)： ★ 水溶性差，只能口服 ? ★ 與乳糖醛酸成鹽為乳糖酸紅霉素（注射用） ? ★ 因易在胃中破壞 — 將紅霉素脫氧氨基糖 OH成酯： ? 如琥乙紅霉素（利君沙），可口服 氯霉素類抗生素 ? 一、氯霉素及其衍生物 (Chloramphenicol and its Derivatives) C H 2 O HO 2 NHH OH N H C O C H C l 2C H 2 O HH 3 C O 2 SHH OH N H C O C H C l 2C H 2 O C O C H 2 C H 2 C O 2 HO 2 NHH OH N H C O C H C l 2C H 2 O C O C 1 5 H 3 1O 2 NHH OH N H C O C H C l 2氯霉素 甲砜霉素 琥珀氯霉素 棕櫚氯霉素 氯霉素的作用機(jī)理 ? 抑制細(xì)菌的蛋白合成而引起抑菌作用，它能與細(xì)菌的 70S核糖體的 50S亞基可逆性結(jié)合，從而特異性地阻斷氨酰 tRNA與核糖體上受體結(jié)合，抑制肽鏈的延長，人的某些細(xì)胞線粒體中的 70S核糖體與細(xì)菌相同，因此氯霉素可通過抑制其蛋白合成供能引起骨髓抑制和灰嬰綜合癥。細(xì)菌對氯霉素耐藥機(jī)制主要通過質(zhì)粒介導(dǎo)，產(chǎn)生的乙酰轉(zhuǎn)移酶是氯霉素轉(zhuǎn)化為乙?；苌锒鴾缁睢? 氯霉素構(gòu)效關(guān)系 ? 1. 苯環(huán)上對位硝基是必要活性基團(tuán)，鄰位、間位取代時(shí)均無效。以吸電子基團(tuán)取代時(shí)，有較好的抗菌活性，如甲砜霉素，不僅抗菌活性與氯霉素相同，而且水溶性高、可注射給藥、無刺激性。若用乙?；娲趸?，稱為乙酰氯霉素，其作用與甲砜霉素相似，但硝基以 CN、 CONH NH NHR、 OH等取代時(shí)，則活性消失。 ? 2. 苯環(huán)是必要基團(tuán)，若以其他雜環(huán)、脂環(huán)取代時(shí)抗菌效力均下降。 ? 3. 氯霉素具有高度的立體專屬性，只有 1R,2RD()異構(gòu)體才顯示抗菌活性。 ? ，其他取代基均減小活性。 氯霉素 Chloramphenicol C H 2 O HO 2 NHH OH N H C O C H C l2? 化學(xué)名為 D蘇式 ()N[a(羥基甲基 )b羥基對硝基苯乙基 2,2二氯乙酰胺 (DThreo ? ()N[a(hydroxymethyl)bhydroxypnitrophehyl2,2dichloro acetamine])。 氯霉素結(jié)構(gòu) O 2 N CH CH C H 2 O HN H C O C H C l 2O H﹡ ﹡ 含 2個(gè) C ﹡ O2NO HHHH OH NOC lC lH123( R )( R )本品為天然抗生素中可全人工合成的抗生素 氯霉素的立體結(jié)構(gòu) N O 2CCC H 2 O HH O HH N H C O C H C l 2N O 2CCC H 2 O HH O HH N H C O C H C l 2N O 2CCC H 2 O HH O HC l 2 H C C O H N HN O 2CCC H 2 O HH O HC l 2 H C C O H N H1 R2 R1 S2 S1 S2 R1 R2 SD ( ) T h r e o L ( + ) T h r e o L ( ) E r y t h r oD ( + ) E r y t h r oOHHH O HC H OHHOHOHC H OHOOHHHH OHHO HC H OC H OD（ ） L（ +） D（ ） L（ +） 蘇阿糖 蘇阿糖 赤鮮糖 赤鮮糖 氯霉素的合成 O 2 NC H 3OC 6 H 5 C l O2 NC H 2OB rC 6 H 5 C lO 2 NC H 2OB r.C 2 H 5 O HH C l , H 2 OB r 2( C H 2 ) 6 N 4 ( C H 2 ) 6 N 4O 2 NC H 2ON H 2 . H C lA c O N aO 2 NC H 2ON H C O C H 3 H C H OO 2 NC HON H C O C H 3O HA c 2 OO 2 NC HO HN H C O C H 3O Ht h r e o( 177。 ) H C lH 2 OO 2 NC HO HN H 2 . H C lO Ht h r e o( 177。 )N a O HO 2 NC HO HN H 2O Ht h r e o( 177。 )A l [ O C H ( C H 3 ) 2 ] 3( C H 3 ) 2 C H O HR e s o l u t i o n C H 2 O HO 2 NHH OH N H 2D ( ) t h r e oC H 3 O H C H 2 O HO 2 NHH OH N H C O C H C l 2C l 2 C H C O O C H 3