【正文】 因子敏感④劑量反應關系顯示有可測閾值和最大作用。⑶進展階段的主要特征：① 長速度快；②侵襲性和轉移能力強；③生化學和免疫性狀改變。簡述化學致癌物的分類。答：根據化學致癌物引起癌變的機制和模式分類：⑴遺傳毒性致癌物；⑵表觀遺傳毒性致癌物；⑶未分類：二惡烷、美舍吡倫等。IARC對化學致癌物的分類？組1對人類是致癌物。對人類致癌性證據充分者屬于本組。組2又分兩組：組2A，對人類很可能是致癌物，指對人類致癌性證據有限，對實驗動物致癌性證據充分。組2B，對人類是可能致癌物，指對人類致癌性證據有限，對實驗動物致癌性證據并不充分。組3，現(xiàn)有的證據不能對人類致癌性進行分類。組4，人類可能非致癌物。①不可逆性、引發(fā)細胞在形態(tài)學上無法識別；②對外源性化學物質和其他化學因素敏感、引發(fā)細胞可能自發(fā)(內源性)啟動；③需經細胞分裂“固定突變”，劑量反應關系良好，但很難確定閾值。⑵促長階段的主要特征：①在基因表達和細胞水平上有可逆性；②持續(xù)給以促長劑才可維持促長細胞群；③對衰老、飲食和激素因子敏感；④劑量反應關系顯示有可測閾值和最大作用。⑶進展階段的主要特征：① 長速度快；②侵襲性和轉移能力強；③生化學和免疫性狀改變。簡述嚙齒類動物致癌試驗在動物選擇、劑量選擇、動物數量、觀察期限及觀察指標選擇的特點（化學致癌試驗的要點）。⑴動物選擇：①物種和品系：可選用兩種嚙齒類動物，如大、小鼠。在選擇物種和品系時，應考慮自發(fā)腫瘤率；②性別：雌雄各半③年齡：使用剛斷乳的動物，以保證有足夠長的染毒和發(fā)生癌癥的時間，而且幼年動物解毒酶及免疫系統(tǒng)尚未完善，對致癌作用比較敏感。⑵動物數量：每組雌雄至少50只，共100只⑶劑量選擇：一般設3個染毒劑量組和1個對照組。①高劑量：發(fā)生腫瘤劑量組，最大耐受劑量MTD；②中劑量：閾劑量組，高劑量1/2或1/3（按等比級數下推）；③低劑量：無作用劑量組，中劑量的1/2或1/3⑷試驗期限與染毒時間：原則上試驗期限要求長期或終身。，大鼠2年第九章發(fā)育毒性與致畸作用一、名詞解釋畸形（malformation）：指出生前因素引起發(fā)育生物體的嚴重的解剖學上形態(tài)結構的缺陷（異常）。畸胎（terate）：具有畸形的胚胎或胎仔。致畸性（teratogenicity）和致畸作用（teratogeniceffect）：均指在妊娠期（出生前）接觸外源性理化因素引起后代結構畸形的特性或作用。（致畸作用所表現(xiàn)的形態(tài)結構異常，在出生后立即可被發(fā)現(xiàn)）致畸物或致畸原（teratogen）：凡在一定劑量下，能通過母體對胚胎或胎兒正常發(fā)育過程造成干擾，使子代出生后具有畸形的化學物。胚胎毒性（embryotoxicity）：通常是指外源性因素造成的孕體著床前后直到器官形成期結束的所有的毒性。表現(xiàn)為：胚胎期染毒而出現(xiàn)畸胎、生長遲緩、著床數減少和吸收胎，也偶有晚死胎。發(fā)育毒理學（deve1opmenta1toxico1ogy）：研究出生前暴露于環(huán)境有害因子導致的異常發(fā)育結局及有關的作用機制、發(fā)病原理、影響因素和毒物動力學等。發(fā)育毒性（developmentaltoxicity）：出生前后接觸有害因素，子代個體發(fā)育為成體之前誘發(fā)的任何有害影響。致畸作用敏感期：器官形成期的胚胎對致畸物最為敏感，一般稱為危險期（criticalperiod）或致畸敏感期。致畸指數：致畸指數=母體LD50/胎體最小致畸作用劑量。二、簡答題發(fā)育毒性有哪些主要表現(xiàn)？⑴發(fā)育生物體死亡：受精卵未發(fā)育即死亡或胚泡未著床即死亡，或著床后發(fā)育到某一階段死亡。⑵生長改變：生長遲緩，胎兒生長發(fā)育指標低于正常對照均值2個標準差。⑶結構異常：胎兒形態(tài)結構異常，即畸形。⑷功能缺陷：生理、生化、免疫、行為、智力等方面的異常。試述發(fā)育各階段毒作用特點（主要表現(xiàn)）。⑴著床前期：一般認為，此時很少發(fā)生特異的致畸效應，易發(fā)生胚泡死亡，稱為著床前丟失。⑵器官形成期：著床后孕體即進入器官形成期，直到硬腭閉合。發(fā)育毒性的表現(xiàn)以結構畸形最為突出，也可以有胚胎死亡和生長遲緩。該期是發(fā)生結構畸形的關鍵期，也稱致畸敏感期。⑶胎兒期：胎兒期外源化學物的不良作用主要表現(xiàn)為生長遲緩、特異的功能障礙、經胎盤致癌和偶見死胎。⑷圍生期：和出生后的發(fā)育期圍生期是一生中對致癌物最敏感的時期。研究較多的是發(fā)育免疫毒性、神經行為發(fā)育異常和兒童期腫瘤。簡述發(fā)育毒性作用的特點。答：致畸作用敏感期是器官發(fā)生期、劑量反應關系復雜、典型致畸作用的劑量反應曲線的斜率比較大、發(fā)育毒性尤其是致畸作用存在明顯的物種差異。簡述傳統(tǒng)致畸試驗要點答：傳統(tǒng)常規(guī)致畸試驗是評定外源化學物是否具有致畸作用的標準方法，動物首選大鼠（小鼠和家兔），可以作為致畸試驗陽性對照物的是維生素A、敵枯雙、五氯酚鈉。簡述常用的發(fā)育毒性替代試驗有哪幾種？⑴體外初篩試驗：①大鼠全胚胎培養(yǎng)；②胚胎細胞微團培養(yǎng)；③小鼠胚胎干細胞試驗。⑵體內初篩試驗6，致畸作用的影響因素：致畸敏感期，遺傳類型，劑量，母體因素和母體毒性，胎盤毒性與發(fā)育毒性登。第十一章管理毒理學一、名詞解釋安全性（safety）：即在規(guī)定條件下化學物暴露對人體和人群不引起健康有害作用的實際確定性。（化學物在規(guī)定的使用方式和用量條件下，對人體健康不產生損害）。安全性評價（safetyevaluation）：利用規(guī)定的毒理學程序和方法評價化學物對機體產生有害效應（損傷、疾病或死亡),并外推和評價在規(guī)定條件下化學物暴露對人體和人群的健康是否安全?？山邮艿奈ｋU度：是指公眾和社會在精神、心理等各方面均能承受的危險度。危險度：指在具體條件下，某一種因素對機體、系統(tǒng)或（亞）人群產生有害作用的概率，可分為絕對危險度和相對危險度。危險度評定（riskassessment）：以損害作用評定、劑量－反應關系評定和接觸評定的各種參數為依據，對外源化學物對人群健康的危害程度作出估計VSD：實際安全劑量，相應于可接受危險度的外源化學物暴露劑量稱為實際安全劑量。二、簡答題簡述四階段毒理學安全性評價的主要內容以及主要目的。⑴第一階段：急性毒性和局部毒性試驗。目的：主要是測定LD50或LC50，對受試物的急性毒性進行分級，為其他試驗的劑量設計提供參數，根據毒作用的性質、特點推測靶器官。與皮膚、眼接觸者需做刺激試驗。⑵第二階段：重復劑量毒性、遺傳毒性與發(fā)育毒性試驗。目的:了解受試物多次接觸造成的潛在危害（14和28天）并研究是否具有遺傳毒性與發(fā)育毒性（致畸試驗）。⑶第三階段：亞慢性毒性試驗、生殖毒性試驗和毒動學試驗。目的：亞慢性毒性試驗是為了確定較長時間內反復接觸受試物所引起的毒效應強度、性質和靶器官，初步估計LOAEL和NOAEL，預測對人體健康的危害性，并為慢性毒性試驗和致癌試驗的劑量設計和指標選擇提供參考依據。生殖毒性試驗——觀察對生殖是否有影響。毒動學試驗——了解生物轉運和轉化過程。⑷第四階段：慢性毒性試驗和致癌試驗。目的：檢測受試物與機體長期接觸所致的一般毒性和致癌作用，確定靶器官，探討中毒機制，獲得NOAEL和LOAEL，判斷受試物能否使用，為制定擬使用者的衛(wèi)生標準提供參考依據。簡述外源性化學物危險度評定的主要步驟。⑴危害識別：識別具有引起機體、系統(tǒng)或（亞）人群固有能力的因素的有害作用的種類和性質。（定性角度）⑵危害表征（劑量反應評定）：定性或定量地描述具有引起有害作用能力的某因素或某情形固有性質，包括劑量反應關系的評定及其伴隨的不確定性。通過劑量反應關系評定是危險度評定的核心內容。⑶暴露評定：是指評價機體,系統(tǒng)或（亞）人群對一種因子（和其衍生物）的評價。（定性或定量）⑷危險度表征：是指在規(guī)定的條件下定性或定量地確定某規(guī)定機體、系統(tǒng)或（亞）人群發(fā)生已知的和潛在的有害作用的概率，及其伴隨的不確定性。試比較危險度評定與安全性評價的異同點。答：兩者之間的異同點比較如下：