【正文】 復(fù)核人： 日期： XXX XXX Acid Protocol No.: YINSHENG PHARMA. Changzhou, China 工藝驗(yàn)證 方案 PROCESS VALIDATION PROTOCOL Page 27 of 35 [S005] Synthesis data stat. analysis [S005] 合成工序數(shù)據(jù)匯總 項(xiàng)目 指標(biāo)值 批號 氫化濃縮液 八水合氫氧化鋇 倍（以氨甲苯酸計(jì)） 轉(zhuǎn)位溫度 205177。 5℃ 轉(zhuǎn)位壓力 177。 轉(zhuǎn)位時(shí)間 14 177。 2h 控制水 A入量 倍 中和 PH 值 ～ 保溫溫度 85 177。 5 保溫時(shí)間 1h 粗品重量 折干折含量 收率 65177。 15% 粗品質(zhì)量 性狀 符合規(guī)定 鑒別 正反應(yīng) *雜質(zhì) B（ Z異構(gòu)體） 不得過 % *雜質(zhì) C（環(huán)烯烴） 不得過 % *雜質(zhì) D（氨甲苯酸） 不得過 % *其它單個(gè)雜質(zhì) 不得過 % *總雜質(zhì) 不得過 % 水分 NMT % 不得過 % *含量 滴定法 按含干燥品計(jì)算，含 C8H15NO2 %。 評價(jià)與分析： 檢查者： 日期： 復(fù)核人： 日期： XXX XXX Acid Protocol No.: YINSHENG PHARMA. Changzhou, China 工藝驗(yàn)證 方案 PROCESS VALIDATION PROTOCOL Page 28 of 35 [F002] Synthesis data stat. analysis [F002] XXX 精制 工序數(shù)據(jù)匯總 工 序 質(zhì)量控制點(diǎn) 質(zhì)量控制項(xiàng)目 投料 粗品 （折干 折含量 ） 1 純化水 7 脫色 脫色過濾后澄清 度 濾液澄清無可見異物 精制 pH 濃縮 真空度 ≤ 濾液體積 L 濃縮 水 量 （約一半） 精制品結(jié)晶離心 結(jié)晶溫度 5177。3℃ 干燥 烘料溫度 75177。5℃ 干燥 時(shí)間 6177。2 小時(shí) 真空度 ≤ 干燥失重 ≤% 粉碎 篩網(wǎng)目數(shù) 正常 100 目 包裝 包裝規(guī)格 和包裝密封性 按指令要求；排盡 空氣，塑袋封口 產(chǎn)量 收率 50%177。 10% 檢查者： 日期： 復(fù)核人： 日期： XXX XXX Acid Protocol No.: YINSHENG PHARMA. Changzhou, China 工藝驗(yàn)證 方案 PROCESS VALIDATION PROTOCOL Page 29 of 35 XXX 粗品的精制效果 工藝驗(yàn)證過程中應(yīng)考察 XXX 粗品的精制效果，以評估粗品中的雜質(zhì)在精制過程中 的去除情況。 粗品批次 成品批次 去除率 雜質(zhì) B（ Z異構(gòu)體） 雜質(zhì) C（環(huán)烯烴） 雜質(zhì) D（氨甲苯酸） 其它單個(gè)雜質(zhì) 總雜質(zhì) 評價(jià)與分析： 評 價(jià) 人： 日 期： 復(fù) 核 人： 日 期： 項(xiàng) 目 批 號 XXX XXX Acid Protocol No.: YINSHENG PHARMA. Changzhou, China 工藝驗(yàn)證 方案 PROCESS VALIDATION PROTOCOL Page 30 of 35 30 F002XXX 成品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總分析 Final substance test result 序號 檢驗(yàn)項(xiàng)目 Items 標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 Specification 檢驗(yàn)結(jié)果 Results 1 性狀 本品應(yīng)為白色結(jié)晶性粉末。無臭，味微苦。 本品在水中易溶，在乙醇、丙酮、三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶。 2 鑒別 顯色反應(yīng) ： 呈正反應(yīng)，即顯藍(lán)紫色。 紅外測定 ：本品紅外光吸收圖譜應(yīng)與對照圖譜 （光譜集 409 圖） 一致。 3 堿度 ~ 4 溶液的澄清度與顏色 應(yīng)澄清無色 5 氯化物 不得過 % 6 硫酸鹽 不得過 %（供口服或注射用）。 不得過 %（供靜脈輸液用）。 7 有關(guān)物質(zhì) 雜質(zhì) B（ Z異構(gòu)體）不得過 % 雜質(zhì) C（環(huán)烯烴雜質(zhì)）不得過 % 雜質(zhì) D（氨甲苯酸）不得過 % 其它單個(gè)雜質(zhì)不得過 % 總雜質(zhì) 不得過 % 8 易碳化物 應(yīng)符合規(guī)定 9 干燥失重 不得過 % 10 熾灼殘?jiān)? 不得過 % 11 鋇鹽 應(yīng)符合規(guī)定 12 重金屬 不得過 10ppm 13 含量 滴定法 按含干燥品計(jì)算，含 C8H15NO2 不得少于 % 14 微生物限 度 細(xì)菌總 數(shù) ≤ 800CFU/g 霉菌和酵母菌總數(shù) ≤ 80CFU/g 大腸埃 希菌 不得檢出 15 內(nèi)毒素 ≤評價(jià)與結(jié)論： 檢查者： 日期： 復(fù)核人： 日期： XXX XXX Acid Protocol No.: YINSHENG PHARMA. Changzhou, China 工藝驗(yàn)證 方案 PROCESS VALIDATION REPORT Page 31 of 35 12 驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn) VALIDITAON ACCETED CRITERIA 驗(yàn)證結(jié)果應(yīng)符合驗(yàn)證方案中 列出的所有可接受標(biāo)準(zhǔn)。如有偏差，進(jìn)行了必要的調(diào)查并得到批準(zhǔn)，如下可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注 序號 內(nèi)容 可接受標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)論 1 人員 參與驗(yàn)證的主要人員經(jīng)過了適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn) 2 設(shè)備 所有的關(guān)鍵設(shè)備都經(jīng)過了適當(dāng)?shù)拇_認(rèn) 3 儀器儀 表 所有的關(guān)鍵計(jì)量器具都經(jīng)過了適當(dāng)?shù)男ｒ?yàn) 4 物料 使用的所有物料及各步產(chǎn)生的中間體及本驗(yàn)證方案全部符合規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn) 5 成品 最終產(chǎn)物符合規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn) 6 工藝參 數(shù) 所有的工藝參數(shù)都被控制在 SOP 規(guī)定的范圍 7 收率 各步收率達(dá)到規(guī)定范圍 8 其它 驗(yàn)證方案中指定的其 它研究項(xiàng)目應(yīng)符合其預(yù)期的標(biāo)準(zhǔn)要求 9 偏差 所有的偏差都進(jìn)行了必要的調(diào)查并得到批準(zhǔn)并且任何偏差的產(chǎn)生均應(yīng)與工藝本身無關(guān) 檢查者： 日期： 復(fù)核人： 日期： XXX XXX Acid Protocol No.: YINSHENG PHARMA. Changzhou, China 工藝驗(yàn)證 方案 PROCESS VALIDATION REPORT Page 32 of 35 13 偏差管理 DEVIATION MANAGEMENT 記錄在工藝驗(yàn)證過程中發(fā)生的任何偏差。包括根據(jù) SOP 13002 “偏差調(diào)查”要求有進(jìn)一步整改措施的這些項(xiàng)目和 /或任何顯著項(xiàng)目的調(diào)查。 我們明白 ，有主要偏差發(fā)生的驗(yàn)證批，將在驗(yàn)證活動(dòng)中失去資格。更進(jìn)一步，即使是非預(yù)期的小的偏差，如果有發(fā)生，也應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。 如果某一批因與工藝性能無關(guān)的原因（動(dòng)力或設(shè)備故障）而失敗，則這一批將從驗(yàn)證批中取消，另外增加一個(gè)驗(yàn)證批。應(yīng)考慮的是，驗(yàn)證要求的是連續(xù)批。 如果失敗的原因不能確定或失敗原因是工藝本身的原因，應(yīng)重新調(diào)整工藝后重新進(jìn)行驗(yàn)證。 偏差報(bào)告號 偏差描述 報(bào)告人 /日期 檢查者： 日期： 復(fù)核人： 日期： XXX XXX Acid Protocol No.: YINSHENG PHARMA. Changzhou, China 工藝驗(yàn)證 方案 PROCESS VALIDATION REPORT Page 33 of 35 14 驗(yàn) 證跟進(jìn) VALIDATION ON GOING 驗(yàn)證回顧 Validation review 為了評估驗(yàn)證情況，所有生產(chǎn)工藝驗(yàn)證經(jīng)過一定周期必須進(jìn)行回顧，驗(yàn)證回顧活動(dòng)應(yīng)在年度報(bào)告中體現(xiàn)，回顧的內(nèi)容應(yīng)包括廠房與設(shè)施、設(shè)備、工藝及其它方法的變更參工藝驗(yàn)證結(jié)果的影響。驗(yàn)證回顧的結(jié)果可以用來確定是否需要再驗(yàn)證。 變更控制 Change control 所有已驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝變更必須形成文件，同時(shí)有正式變更手續(xù)。有可 能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更必須評估，并確定需要再驗(yàn)證的范圍。 再驗(yàn)證 Revalidation 為了使生產(chǎn)工藝符合 GMP，工藝變更后可能需要進(jìn)行再驗(yàn)證，需進(jìn)行驗(yàn)證的范圍及深度由變更的性質(zhì)及對驗(yàn)證情況的影響程度來決定。 生產(chǎn)監(jiān)控 Production monitoring 通過產(chǎn)品年度回顧對生產(chǎn)工藝進(jìn)行追蹤，以保證生產(chǎn)有效、正確地進(jìn)行。產(chǎn)品年度回顧可能會(huì)引發(fā)生產(chǎn)工藝再驗(yàn)證。 XXX XXX Acid Protocol No.: YINSHENG PHARMA. Changzhou, China 工藝驗(yàn)證 方案 PROCESS VALIDATION REPORT Page 34 of 35 15 文件管理 DOCUMENTS Documents preparation and approval 文件起 草與批準(zhǔn) 驗(yàn)證 方案 和驗(yàn)證報(bào)告在使用之前必須由相關(guān)人員審核和批準(zhǔn)。 Test and test result approval 檢驗(yàn)和結(jié)果批準(zhǔn) 所有檢驗(yàn)工作應(yīng)由經(jīng)過培訓(xùn)的人員用準(zhǔn)確方法、使用已校正的檢測儀器來完成，并由檢測人員簽字及簽署日期。 適當(dāng)時(shí)，應(yīng)收集檢驗(yàn)結(jié)果的證據(jù)。所有檢驗(yàn)打印數(shù)據(jù)、報(bào)告和其它支持?jǐn)?shù)據(jù)應(yīng)進(jìn)行對照、編號，在首頁簽名和簽署日期，然后附于其報(bào)告或列于附錄上。 參考信息 Reference information 所有報(bào)告和報(bào)告引用的文件應(yīng)作為驗(yàn)證文件存檔或指定地點(diǎn)保存以備審計(jì)。 附件 Attachments 所有 作為附件附于報(bào)告的文件或記錄應(yīng)進(jìn)行列