【正文】 復核人： 日期： XXX XXX Acid Protocol No.: YINSHENG PHARMA. Changzhou, China 工藝驗證 方案 PROCESS VALIDATION PROTOCOL Page 27 of 35 [S005] Synthesis data stat. analysis [S005] 合成工序數據匯總 項目 指標值 批號 氫化濃縮液 八水合氫氧化鋇 倍（以氨甲苯酸計） 轉位溫度 205177。 5℃ 轉位壓力 177。 轉位時間 14 177。 2h 控制水 A入量 倍 中和 PH 值 ～ 保溫溫度 85 177。 5 保溫時間 1h 粗品重量 折干折含量 收率 65177。 15% 粗品質量 性狀 符合規(guī)定 鑒別 正反應 *雜質 B（ Z異構體） 不得過 % *雜質 C（環(huán)烯烴） 不得過 % *雜質 D（氨甲苯酸） 不得過 % *其它單個雜質 不得過 % *總雜質 不得過 % 水分 NMT % 不得過 % *含量 滴定法 按含干燥品計算，含 C8H15NO2 %。 評價與分析： 檢查者： 日期： 復核人： 日期： XXX XXX Acid Protocol No.: YINSHENG PHARMA. Changzhou, China 工藝驗證 方案 PROCESS VALIDATION PROTOCOL Page 28 of 35 [F002] Synthesis data stat. analysis [F002] XXX 精制 工序數據匯總 工 序 質量控制點 質量控制項目 投料 粗品 （折干 折含量 ） 1 純化水 7 脫色 脫色過濾后澄清 度 濾液澄清無可見異物 精制 pH 濃縮 真空度 ≤ 濾液體積 L 濃縮 水 量 （約一半） 精制品結晶離心 結晶溫度 5177。3℃ 干燥 烘料溫度 75177。5℃ 干燥 時間 6177。2 小時 真空度 ≤ 干燥失重 ≤% 粉碎 篩網目數 正常 100 目 包裝 包裝規(guī)格 和包裝密封性 按指令要求；排盡 空氣，塑袋封口 產量 收率 50%177。 10% 檢查者： 日期： 復核人： 日期： XXX XXX Acid Protocol No.: YINSHENG PHARMA. Changzhou, China 工藝驗證 方案 PROCESS VALIDATION PROTOCOL Page 29 of 35 XXX 粗品的精制效果 工藝驗證過程中應考察 XXX 粗品的精制效果，以評估粗品中的雜質在精制過程中 的去除情況。 粗品批次 成品批次 去除率 雜質 B（ Z異構體） 雜質 C（環(huán)烯烴） 雜質 D（氨甲苯酸） 其它單個雜質 總雜質 評價與分析： 評 價 人： 日 期： 復 核 人： 日 期： 項 目 批 號 XXX XXX Acid Protocol No.: YINSHENG PHARMA. Changzhou, China 工藝驗證 方案 PROCESS VALIDATION PROTOCOL Page 30 of 35 30 F002XXX 成品檢驗數據匯總分析 Final substance test result 序號 檢驗項目 Items 標準規(guī)定 Specification 檢驗結果 Results 1 性狀 本品應為白色結晶性粉末。無臭，味微苦。 本品在水中易溶，在乙醇、丙酮、三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶。 2 鑒別 顯色反應 ： 呈正反應，即顯藍紫色。 紅外測定 ：本品紅外光吸收圖譜應與對照圖譜 （光譜集 409 圖） 一致。 3 堿度 ~ 4 溶液的澄清度與顏色 應澄清無色 5 氯化物 不得過 % 6 硫酸鹽 不得過 %（供口服或注射用）。 不得過 %（供靜脈輸液用）。 7 有關物質 雜質 B（ Z異構體）不得過 % 雜質 C（環(huán)烯烴雜質）不得過 % 雜質 D（氨甲苯酸）不得過 % 其它單個雜質不得過 % 總雜質 不得過 % 8 易碳化物 應符合規(guī)定 9 干燥失重 不得過 % 10 熾灼殘渣 不得過 % 11 鋇鹽 應符合規(guī)定 12 重金屬 不得過 10ppm 13 含量 滴定法 按含干燥品計算，含 C8H15NO2 不得少于 % 14 微生物限 度 細菌總 數 ≤ 800CFU/g 霉菌和酵母菌總數 ≤ 80CFU/g 大腸埃 希菌 不得檢出 15 內毒素 ≤評價與結論： 檢查者： 日期： 復核人： 日期： XXX XXX Acid Protocol No.: YINSHENG PHARMA. Changzhou, China 工藝驗證 方案 PROCESS VALIDATION REPORT Page 31 of 35 12 驗證可接受標準 VALIDITAON ACCETED CRITERIA 驗證結果應符合驗證方案中 列出的所有可接受標準。如有偏差，進行了必要的調查并得到批準，如下可接受標準應重點關注 序號 內容 可接受標準 結論 1 人員 參與驗證的主要人員經過了適當的培訓 2 設備 所有的關鍵設備都經過了適當的確認 3 儀器儀 表 所有的關鍵計量器具都經過了適當的校驗 4 物料 使用的所有物料及各步產生的中間體及本驗證方案全部符合規(guī)定的標準 5 成品 最終產物符合規(guī)定的標準 6 工藝參 數 所有的工藝參數都被控制在 SOP 規(guī)定的范圍 7 收率 各步收率達到規(guī)定范圍 8 其它 驗證方案中指定的其 它研究項目應符合其預期的標準要求 9 偏差 所有的偏差都進行了必要的調查并得到批準并且任何偏差的產生均應與工藝本身無關 檢查者： 日期： 復核人： 日期： XXX XXX Acid Protocol No.: YINSHENG PHARMA. Changzhou, China 工藝驗證 方案 PROCESS VALIDATION REPORT Page 32 of 35 13 偏差管理 DEVIATION MANAGEMENT 記錄在工藝驗證過程中發(fā)生的任何偏差。包括根據 SOP 13002 “偏差調查”要求有進一步整改措施的這些項目和 /或任何顯著項目的調查。 我們明白 ，有主要偏差發(fā)生的驗證批，將在驗證活動中失去資格。更進一步，即使是非預期的小的偏差，如果有發(fā)生，也應進行調查。 如果某一批因與工藝性能無關的原因（動力或設備故障）而失敗，則這一批將從驗證批中取消，另外增加一個驗證批。應考慮的是，驗證要求的是連續(xù)批。 如果失敗的原因不能確定或失敗原因是工藝本身的原因，應重新調整工藝后重新進行驗證。 偏差報告號 偏差描述 報告人 /日期 檢查者： 日期： 復核人： 日期： XXX XXX Acid Protocol No.: YINSHENG PHARMA. Changzhou, China 工藝驗證 方案 PROCESS VALIDATION REPORT Page 33 of 35 14 驗 證跟進 VALIDATION ON GOING 驗證回顧 Validation review 為了評估驗證情況，所有生產工藝驗證經過一定周期必須進行回顧，驗證回顧活動應在年度報告中體現，回顧的內容應包括廠房與設施、設備、工藝及其它方法的變更參工藝驗證結果的影響。驗證回顧的結果可以用來確定是否需要再驗證。 變更控制 Change control 所有已驗證的生產工藝變更必須形成文件，同時有正式變更手續(xù)。有可 能影響產品質量的變更必須評估，并確定需要再驗證的范圍。 再驗證 Revalidation 為了使生產工藝符合 GMP，工藝變更后可能需要進行再驗證，需進行驗證的范圍及深度由變更的性質及對驗證情況的影響程度來決定。 生產監(jiān)控 Production monitoring 通過產品年度回顧對生產工藝進行追蹤，以保證生產有效、正確地進行。產品年度回顧可能會引發(fā)生產工藝再驗證。 XXX XXX Acid Protocol No.: YINSHENG PHARMA. Changzhou, China 工藝驗證 方案 PROCESS VALIDATION REPORT Page 34 of 35 15 文件管理 DOCUMENTS Documents preparation and approval 文件起 草與批準 驗證 方案 和驗證報告在使用之前必須由相關人員審核和批準。 Test and test result approval 檢驗和結果批準 所有檢驗工作應由經過培訓的人員用準確方法、使用已校正的檢測儀器來完成，并由檢測人員簽字及簽署日期。 適當時，應收集檢驗結果的證據。所有檢驗打印數據、報告和其它支持數據應進行對照、編號，在首頁簽名和簽署日期，然后附于其報告或列于附錄上。 參考信息 Reference information 所有報告和報告引用的文件應作為驗證文件存檔或指定地點保存以備審計。 附件 Attachments 所有 作為附件附于報告的文件或記錄應進行列