【正文】 （二）生產(chǎn)以及中間工序開始、結(jié)束的日期和時間； （三）每一生產(chǎn)工序的負(fù)責(zé)人簽名； （四）生產(chǎn)步驟操作人員的簽名；必要時，還應(yīng)當(dāng)有操作（如稱量）復(fù)核人員的簽名； （五）每一原輔料的批號以及實際稱量的數(shù)量（包括投入的回收或返工處理產(chǎn)品的批號及數(shù)量）； （六）相關(guān)生產(chǎn)操作或活動、工藝參數(shù)及控制范圍，以及所用主要生產(chǎn)設(shè)備的編號； （七）中間控制結(jié)果的記錄以及操作人員的簽名； （八）不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要時的物料平衡計算； （九）對特殊問題或異常事件的記錄，包括對偏離工藝規(guī)程的偏差情況的詳細(xì)說明或調(diào)查報告，并經(jīng)簽字批準(zhǔn) 第五節(jié) 批包裝記錄 ? 第一百七十六條 每批產(chǎn)品或每批中部分產(chǎn)品的包裝，都應(yīng)當(dāng)有批包裝記錄，以便追溯該批產(chǎn)品包裝操作以及與質(zhì)量有關(guān)的情況。 ? 注 :部分產(chǎn)品的包裝指大批分不同小批的包裝形式。 ? 第一百七十七條 批包裝記錄應(yīng)當(dāng)依據(jù)工藝規(guī)程中與包裝相關(guān)的內(nèi)容制定。記錄的設(shè)計應(yīng)當(dāng)注意避免填寫差錯。批包裝記錄的每一頁均應(yīng)當(dāng)標(biāo)注所包裝產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、包裝形式和批號。 ? 第一百七十八條 批包裝記錄應(yīng)當(dāng)有待包裝產(chǎn)品的批號、數(shù)量以及成品的批號和計劃數(shù)量。原版空白的批包裝記錄的審核、批準(zhǔn)、復(fù)制和發(fā)放的要求與原版空白的批生產(chǎn)記錄相同。 ? 第一百七十九條 在包裝過程中，進行每項操作時應(yīng)當(dāng)及時記錄，操作結(jié)束后，應(yīng)當(dāng)由包裝操作人員確認(rèn)并簽注姓名和日期。 第五節(jié) 批包裝記錄 ? 第一百八十條 批包裝記錄的內(nèi)容包括： （一）產(chǎn)品名稱、規(guī)格、包裝形式、批號、生產(chǎn)日期和有效期； （二）包裝操作日期和時間； （三）包裝操作負(fù)責(zé)人簽名； （四）包裝工序的操作人員簽名； （五）每一包裝材料的名稱、批號和實際使用的數(shù)量； （六）根據(jù)工藝規(guī)程所進行的檢查記錄，包括中間控制結(jié)果； （七）包裝操作的詳細(xì)情況，包括所用設(shè)備及包裝生產(chǎn)線的編號； （八）所用印刷包裝材料的實樣，并印有批號、有效期及其他打印內(nèi)容；不易隨批包裝記錄歸檔的印刷包裝材料可采用印有上述內(nèi)容的復(fù)制品； （九）對特殊問題或異常事件的記錄，包括對偏離工藝規(guī)程的偏差情況的詳細(xì)說明或調(diào)查報告，并經(jīng)簽字批準(zhǔn)； （十）所有印刷包裝材料和待包裝產(chǎn)品的名稱、代碼，以及發(fā)放、使用、銷毀或退庫的數(shù)量、實際產(chǎn)量以及物料平衡檢查。 第六節(jié) 操作規(guī)程和記錄 ? 第一百八十一條 操作規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括：題目、編號、版本號、頒發(fā)部門、生效日期、分發(fā)部門以及制定人、審核人、批準(zhǔn)人的簽名并注明日期，標(biāo)題、正文及變更歷史。 ? 第一百八十二條 廠房、設(shè)備、物料、文件和記錄應(yīng)當(dāng)有編號（或代碼），并制定編制編號（或代碼）的操作規(guī)程，確保編號（或代碼）的唯一性。 ? 注：增加了設(shè)施和設(shè)備，物料和文件等三大系統(tǒng)的編碼管理要求，作為工廠系統(tǒng)管理的基礎(chǔ)。物料應(yīng)該有編碼，操作間，各個房間的送回風(fēng)口，地漏，各個水質(zhì)的取樣點，各種共用系統(tǒng)的取樣點。 ? 第一百八十三條 下述活動也應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的操作規(guī)程，其過程和結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄： （一）確認(rèn)和驗證； （二）設(shè)備的裝配和校準(zhǔn)； （三）廠房和設(shè)備的維護、清潔和消毒； （四）培訓(xùn)、更衣及衛(wèi)生等與人員相關(guān)的事宜； （五）環(huán)境監(jiān)測； （六）蟲害控制； （七）變更控制； （八）偏差處理； （九）投訴； （十）藥品召回； （十一）退貨。 第九章 生產(chǎn)管理 ? 第一節(jié) 原 則 ? 第一百八十四條 所有藥品的生產(chǎn)和包裝均應(yīng)當(dāng)按照批準(zhǔn)的工藝規(guī)程和操作規(guī)程進行操作并有相關(guān)記錄，以確保藥品達到規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并符合藥品生產(chǎn)許可和注冊批準(zhǔn)的要求。 ? 第一百八十五條 應(yīng)當(dāng)建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程，生產(chǎn)批次的劃分應(yīng)當(dāng)能夠確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。 ? 第一百八十六條 應(yīng)當(dāng)建立編制藥品批號和確定生產(chǎn)日期的操作規(guī)程。每批藥品均應(yīng)當(dāng)編制唯一的批號。除另有法定要求外，生產(chǎn)日期不得遲于產(chǎn)品成型或灌裝（封）前經(jīng)最后混合的操作開始日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。 ? 注：增加了每一批藥品確定生產(chǎn)日期的要求，防止變相延長產(chǎn)品的有效期。 ? 第一百八十七條 每批產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)檢查產(chǎn)量和物料平衡，確保物料平衡符合設(shè)定的限度。如有差異，必須查明原因，確認(rèn)無潛在質(zhì)量風(fēng)險后，方可按照正常產(chǎn)品處理。 ? 注： a 物料平衡是質(zhì)量指標(biāo)，不是經(jīng)濟指標(biāo)，可防止混淆和差錯的發(fā)生。 ? b 成品率即使質(zhì)量指標(biāo)，也是經(jīng)濟指標(biāo)。 ? c 物料平衡范圍的確定需要經(jīng)過驗證來確定。 ? 第一百八十八條 不得在同一生產(chǎn)操作間同時進行不同品種和規(guī)格藥品的生產(chǎn)操作，除非沒有發(fā)生混淆或交叉污染的可能。 ? 第一百八十九條 在生產(chǎn)的每一階段，應(yīng)當(dāng)保護產(chǎn)品和物料免受微生物和其他污染。第一百九十條 在干燥物料或產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)采取特殊措施，防止粉塵的產(chǎn)生和擴散。 第一節(jié) 原 則 第一百九十一條 生產(chǎn)期間使用的所有物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的容器及主要設(shè)備、必要的操作室應(yīng)當(dāng)貼簽標(biāo)識或以其他方式（應(yīng)該能夠防止標(biāo)示脫落）標(biāo)明生產(chǎn)中的產(chǎn)品或物料名稱、規(guī)格和批號，如有必要，還應(yīng)當(dāng)標(biāo)明生產(chǎn)工序。 ? 第一百九十二條 容器、設(shè)備或設(shè)施所用標(biāo)識應(yīng)當(dāng)清晰明了，標(biāo)識的格式應(yīng)當(dāng)經(jīng)企業(yè)相關(guān)部門批準(zhǔn)。除在標(biāo)識上使用文字說明外，還可采用不同的顏色區(qū)分被標(biāo)識物的狀態(tài)（如待驗、合格、不合格或已清潔等）。 ? 第一百九十三條 應(yīng)當(dāng)檢查產(chǎn)品從一個區(qū)域輸送至另一個區(qū)域的管道和其他設(shè)備連接，確保連接正確無誤。 ? 第一百九十四條 每次生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)當(dāng)進行清場，確保設(shè)備和工作場所沒有遺留與本次生產(chǎn)有關(guān)的物料、產(chǎn)品和文件。下次生產(chǎn)開始前，應(yīng)當(dāng)對前次清場情況進行確認(rèn)。 ? 第一百九十五條 應(yīng)當(dāng)盡可能避免出現(xiàn)任何偏離工藝規(guī)程或操作規(guī)程的偏差。一旦出現(xiàn)偏差，應(yīng)當(dāng)按照偏差處理操作規(guī)程執(zhí)行。 ? 第一百九十六條 生產(chǎn)廠房應(yīng)當(dāng)僅限于經(jīng)批準(zhǔn)的人員出入 ? 注：將原有的潔凈區(qū)限制人員的進入擴大到生產(chǎn)廠房。 第二節(jié) 防止生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染 ? 第一百九十七條 生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如： （一）在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品； （二）采用階段性生產(chǎn)方式； （三）設(shè)置必要的 氣鎖間和排風(fēng) ；空氣潔凈度級別不同的區(qū)域應(yīng)當(dāng)有壓差控制； （四）應(yīng)當(dāng)降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進入生產(chǎn)區(qū)導(dǎo)致污染的風(fēng)險； （五）在易產(chǎn)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員應(yīng)當(dāng)穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o服； （六）采用經(jīng)過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進行設(shè)備清潔；必要時，應(yīng)當(dāng)對與物料直接接觸的設(shè)備表面的殘留物進行檢測； （七）采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)； （八）干燥設(shè)備的進風(fēng)應(yīng)當(dāng)有空氣過濾器，排風(fēng)應(yīng)當(dāng)有防止空氣倒流裝置； （九）生產(chǎn)和清潔過程中應(yīng)當(dāng)避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時，應(yīng)當(dāng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施； （十）液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時間內(nèi)完成； ? 第一百九十八條 應(yīng)當(dāng)定期檢查 防止污染和交叉污染的措施 并評估其 適用性和有效性 。 ? 注： a 增加了對污染和交叉污染控制效果的評估要求，促使企業(yè)不斷的自我完善。 ? b評估的對象可以是：監(jiān)控程序，清潔程序的風(fēng)險評估，清潔驗證結(jié)果，產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，偏差處理的回顧分析。 第三節(jié) 生產(chǎn)操作 ? 第一百九十九條 生產(chǎn)開始前應(yīng)當(dāng)進行檢查，確保設(shè)備和工作場所沒有上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品生產(chǎn)無關(guān)的物料，設(shè)備處于已清潔及待用狀態(tài)。檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄。 生產(chǎn)操作前，還應(yīng)當(dāng)核對物料或中間產(chǎn)品的名稱、代碼、批號和標(biāo)識，確保生產(chǎn)所用物料或中間產(chǎn)品正確且符合要求。 ? 注：增加了生產(chǎn)前的檢查要求，增加了檢查項目、對物料和中間產(chǎn)品的檢查的要求，并增加了檢查結(jié)果的記錄。 ? 第二百條 應(yīng)當(dāng)進行中間控制和必要的環(huán)境監(jiān)測，并予以記錄。 ? 注：增加了生產(chǎn)過程的控制要求，對環(huán)境中的塵粒和微生物進行檢測。 ? 第二百零一條 每批藥品的每一生產(chǎn)階段完成后必須由生產(chǎn)操作人員清場，并填寫清場記錄。清場記錄內(nèi)容包括： 操作間編號 、產(chǎn)品名稱、批號、生產(chǎn)工序、清場日期、檢查項目及結(jié)果、清場負(fù)責(zé)人及復(fù)核人簽名。清場記錄應(yīng)當(dāng)納入批生產(chǎn)記錄。 ? 注：清場記錄中增加了操作間的編號，更有可追溯性。 第四節(jié) 包裝操作 ? 第二百零二條 包裝操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)規(guī)定降低污染和交叉污染、混淆或差錯風(fēng)險的措施。 ? 第二百零三條 包裝開始前應(yīng)當(dāng)進行檢查，確保工作場所、包裝生產(chǎn)線、印刷機及其他設(shè)備已處于清潔或待用狀態(tài)，無上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品包裝無關(guān)的物料。檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄。 ? 第二百零四條 包裝操作前，還應(yīng)當(dāng)檢查所領(lǐng)用的包裝材料正確無誤，核對待包裝產(chǎn)品和所用包裝材料的名稱、規(guī)格、數(shù)量、質(zhì)量狀態(tài)，且與工藝規(guī)程相符。 ? 第二百零五條 每一包裝操作場所或包裝生產(chǎn)線，應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識標(biāo)明包裝中的產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號和批量的生產(chǎn)狀態(tài)。 ? 注：提出了包裝操作場所或包裝生產(chǎn)線的標(biāo)示的管理要求，防止差錯和混淆。 ? 第二百零六條 有數(shù)條包裝線同時進行包裝時，應(yīng)當(dāng)采取隔離或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。 ? 注：防止污染 、交叉污染、或混淆的措施可以有： ? a 、隔離 ? b 、其他措施：包裝前產(chǎn)品和物料的檢查；包裝過程的控制；狀態(tài)標(biāo)示；產(chǎn)品的密閉保護。 第四節(jié) 包裝操作 ? 第二百零七條 待用分裝容器在分裝前應(yīng)當(dāng)保持清潔，避免容器中有玻璃碎屑、金屬顆粒等污染物。 ? 第二百零八條 產(chǎn)品分裝、封口后應(yīng)當(dāng)及時貼簽。未能及時貼簽時，應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)的操作規(guī)程操作，避免發(fā)生混淆或貼錯標(biāo)簽等差錯。 ? 注：突出了未貼簽的產(chǎn)品風(fēng)險，強調(diào)及時貼簽的重要性，未及時貼簽的，應(yīng)該由防止混淆和差錯的措施。 ? 第二百零九條 單獨打印或包裝過程中在線打印的信息（如產(chǎn)品批號或有效期）均應(yīng)當(dāng)進行檢查，確保其正確無誤，并予以記錄。如手工打印，應(yīng)當(dāng)增加檢查頻次。 ? 第二百一十條 使用切割式標(biāo)簽或在包裝線以外單獨打印標(biāo)簽，應(yīng)當(dāng)采取專門措施，防止混淆。 ? 第二百一十一條 應(yīng)當(dāng)對電子讀碼機、標(biāo)簽計數(shù)器或其他類似裝置的功能進行檢查，確保其準(zhǔn)確運行。檢查應(yīng)當(dāng)有記錄。 ? 注：常見的自動檢測設(shè)備有：電子讀碼機 、標(biāo)簽計數(shù)器、標(biāo)簽缺失檢測、漏片檢測、在線稱重檢測、包裝缺盒檢測。 第二百一十二條 包裝材料上印刷或模壓的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)清晰，不易褪色和擦除。 第四節(jié) 包裝操作 ? 第二百一十三條 包裝期間，產(chǎn)品的中間控制檢查應(yīng)當(dāng)至少包括下述內(nèi)容： （一）包裝外觀； （二）包裝是否完整； （三）產(chǎn)品和包裝材料是否正確； （四）打印信息是否正確； （五）在線監(jiān)控裝置的功能是否正常。 樣品從包裝生產(chǎn)線取走后不應(yīng)當(dāng)再返還，以防止產(chǎn)品混淆或污染 。 ? 第二百一十四條 因包裝過程產(chǎn)生異常情況而需要重新包裝產(chǎn)品的，必須經(jīng)專門檢查、調(diào)查并由指定人員批準(zhǔn)。重新包裝應(yīng)當(dāng)有詳細(xì)記錄 ? 注：外包裝的重新包裝不算是返工；內(nèi)包裝的的重新包裝要按照返工處理。 ? 第二百一十五條 在物料平衡檢查中，發(fā)現(xiàn)待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料以及成品數(shù)量有顯著差異時，應(yīng)當(dāng)進行調(diào)查，未得出結(jié)論前，成品不得放行。 ? 第二百一十六條 包裝結(jié)束時，已打印批號的剩余包裝材料應(yīng)當(dāng)由專人負(fù)責(zé)全部計數(shù)銷毀，并有記錄。如將未打印批號的印刷包裝材料退庫，應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程執(zhí)行。 第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 ? 一、修訂的目的： ? 企業(yè)應(yīng)當(dāng)配備適當(dāng)?shù)脑O(shè)施、必要的檢測儀器和設(shè)備，還要有數(shù)量足夠的經(jīng)過培訓(xùn)合格的人員來完成質(zhì)量控制的相關(guān)活動。 ? 2 、所有的質(zhì)量管理活動均應(yīng)按照批準(zhǔn)的操作規(guī)程進行操作，并有手工或儀器的記錄。 ? 3 、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品均要按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行檢驗和檢查。 ? 4 、產(chǎn)品經(jīng)過受權(quán)人批準(zhǔn)，符合注冊要求或規(guī)定的要求方可出廠。 ? 5 、建立持續(xù)的穩(wěn)定性考察系統(tǒng)，對產(chǎn)品進行持續(xù)的質(zhì)量監(jiān)測。 ? 6 、企業(yè)應(yīng)該建立現(xiàn)代的質(zhì)量保證體系，應(yīng)該以完整的文件形式明確規(guī)定質(zhì)量保證系統(tǒng)的組成和運行，強調(diào)預(yù)防為主，涵蓋物料供應(yīng)商的管理、驗證、物料、生產(chǎn)、檢驗、放行、發(fā)放銷售等所用的環(huán)節(jié)。 ? 7 、運用質(zhì)量的回顧分析、自檢、風(fēng)險管理等手段評估質(zhì)量保證體系的有效性和適用性。 ? 二、與 98版比較的主要變化： ? 1 、對條款進行進一步的完善和細(xì)化。 ? 2 、根據(jù)實驗室管理規(guī)范，對實驗室管理增加機構(gòu)、檢驗人員資質(zhì)、文件等具體要求，并細(xì)化了實驗室控制主要環(huán)節(jié)的具體規(guī)范，如取樣、檢驗、檢驗結(jié)果的超標(biāo)調(diào)查、留樣、試劑、培養(yǎng)基和檢定菌的管理、標(biāo)準(zhǔn)品和對照品的管理要求。 ? 3 、細(xì)化了物料與產(chǎn)品的放行的控制要求。 ? 4 、強調(diào)了穩(wěn)定性考察，提出了持續(xù)穩(wěn)定性考察的具體要求。 ? 5 、詳細(xì)闡述了質(zhì)量保證體系的要素，如變更控制、偏差處理、糾正和預(yù)防措施、質(zhì)量回顧分析、供應(yīng)商審計，投訴和不良反應(yīng)等。 第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 ? 第一節(jié) 質(zhì)量控制實驗室管理 ? 注：質(zhì)量控制實驗室的核心目的在于獲取反映樣品乃至樣品代表的批產(chǎn)品（物料）質(zhì)量的真實