【正文】 行多次試生產(chǎn)，確保能夠生產(chǎn)出合格產(chǎn)品后才敢申報(bào)注冊(cè)，徹底杜絕了以前那種在沒(méi)有充分研究就急于上報(bào)的情況出現(xiàn)，規(guī)范了藥品注冊(cè)申請(qǐng)人的注冊(cè)行為，使藥品注冊(cè)工作走向了一個(gè)新的階段 49 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題簡(jiǎn)介 ? 申報(bào)單位對(duì)注冊(cè)檢查工作重視程度不夠 ? 在檢查中發(fā)現(xiàn)，申報(bào)單位大部分還是停留在原來(lái)的思路上，認(rèn)為注冊(cè)工作只跟負(fù)責(zé)注冊(cè)的人員有關(guān)，生產(chǎn)人員只是配合檢查，沒(méi)有意識(shí)到檢查重點(diǎn)是對(duì)產(chǎn)品整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行全面檢查，生產(chǎn)過(guò)程是否符合 GMP相關(guān)規(guī)定、能否生產(chǎn)出合格產(chǎn)品 ? 表現(xiàn)在檢查過(guò)程中只是申報(bào)單位負(fù)責(zé)注冊(cè)的人員負(fù)責(zé)組織、協(xié)調(diào)檢查組的檢查，生產(chǎn)部門(mén)的負(fù)責(zé)人不參與，而檢查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題卻大多數(shù)與生產(chǎn)管理有關(guān) 50 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題簡(jiǎn)介 ? 不知道如何準(zhǔn)備，不了解檢查要求 ? 對(duì) 《 藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)檢查管理規(guī)定 》 以及檢查要點(diǎn)不了解，不知道檢查的重點(diǎn)內(nèi)容 ? 有的申報(bào)單位對(duì)檢查工作不熟悉，不知道如何準(zhǔn)備，檢查組到現(xiàn)場(chǎng)后才發(fā)現(xiàn)材料準(zhǔn)備不全，造成工作被動(dòng) ? 有的申報(bào)單位注冊(cè)申報(bào)資料已經(jīng)報(bào)到省局，我中心準(zhǔn)備安排現(xiàn)場(chǎng)檢查了，發(fā)現(xiàn)原輔料準(zhǔn)備的不夠 51 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題簡(jiǎn)介 ? 樣品批量生產(chǎn)前未對(duì)有關(guān)人員進(jìn)行與申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制有關(guān)的培訓(xùn)及藥品 GMP培訓(xùn)，或者培訓(xùn)效果不好 ? 這里強(qiáng)調(diào)的是與申報(bào)產(chǎn)品有關(guān)的培訓(xùn) ， 而不是其他品種或平時(shí)的培訓(xùn) ， 有的企業(yè)提供的培訓(xùn)記錄只是平時(shí)的培訓(xùn)考核記錄 ， 而不是核查的品種培訓(xùn)記錄 ? 培訓(xùn)效果不好主要表現(xiàn)在操作人員對(duì)工藝規(guī)程中有關(guān)要求掌握不熟練 ， 操作步驟不熟悉 ， 由于準(zhǔn)備不充分造成操作忙亂無(wú)序 ， 也必然出現(xiàn)不按要求操作的現(xiàn)象 52 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題簡(jiǎn)介 ? 樣品批量生產(chǎn)前未對(duì)有關(guān)人員進(jìn)行與申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制有關(guān)的培訓(xùn)及藥品 GMP培訓(xùn)，或者培訓(xùn)效果不好 ? 生產(chǎn)操作人員對(duì)工藝規(guī)程 、 崗位 SOP等不熟悉 ， 在操作中不能?chē)?yán)格按照崗位要求進(jìn)行操作 ， 對(duì)詢(xún)問(wèn)的問(wèn)題不能作出回答 。 當(dāng)核查人員向崗位具體操作人員詢(xún)問(wèn)問(wèn)題時(shí) ， 當(dāng)事人不回答 ， 而車(chē)間主任或其他人員回答 53 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題簡(jiǎn)介 ? 批量生產(chǎn)過(guò)程與實(shí)際生產(chǎn)設(shè)施不適應(yīng) ? 現(xiàn)場(chǎng)用于生產(chǎn)的生產(chǎn)設(shè)備、型號(hào)與申報(bào)資料中不一致，或者現(xiàn)場(chǎng)有多套生產(chǎn)設(shè)備，現(xiàn)場(chǎng)未使用申報(bào)的設(shè)備 ? 缺少某些生產(chǎn)必須的設(shè)備，如多規(guī)格片劑的壓片、鋁塑模具，申報(bào)時(shí)鋁塑包裝有 12片和 20片兩種規(guī)格，但現(xiàn)場(chǎng)沒(méi)有20片規(guī)格的鋁塑模具；口服液體制劑采用手工配料等 ? 生產(chǎn)批量過(guò)少，無(wú)法采用申報(bào)設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)。如片劑等固體制劑因投料量過(guò)少，無(wú)法采用大生產(chǎn)設(shè)備，現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)時(shí)采用中試設(shè)備甚至小試設(shè)備；液體制劑配液時(shí)配液量太少，攪拌槳懸在液面上面根本無(wú)法攪拌 54 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題簡(jiǎn)介 ? 未制訂產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程或者工藝規(guī)程內(nèi)容不符合規(guī)定 ? 有的申報(bào)單位未對(duì)申報(bào)品種制定工藝規(guī)程，或者工藝規(guī)程內(nèi)容較為簡(jiǎn)單，對(duì)生產(chǎn)無(wú)指導(dǎo)意義 ? 工藝規(guī)程是依據(jù)申報(bào) /核定的生產(chǎn)工藝制定的，在符合申報(bào)或核定的生產(chǎn)工藝的基礎(chǔ)上更加具體化。核定的生產(chǎn)工藝已經(jīng)具備完整的工藝步驟和可操作性。除要關(guān)注符合性以外，要特別關(guān)注工藝規(guī)程的可操作性。 55 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題簡(jiǎn)介 ? 檢驗(yàn)設(shè)備、設(shè)施不齊全 ? 現(xiàn)場(chǎng)檢驗(yàn)儀器與申報(bào)資料不一致。如 HPLC的品牌、型號(hào)等 ? 缺少檢驗(yàn)必須的配件、標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品等。如按照申報(bào)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，某品種的有關(guān)物質(zhì)檢查時(shí)需要對(duì)色譜柱保溫，且有已知雜質(zhì)檢查，現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)無(wú)色譜柱保溫設(shè)施，無(wú)已知雜質(zhì)對(duì)照品或來(lái)源不符合規(guī)定，或者無(wú)異構(gòu)體檢查專(zhuān)用手性柱等 56 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題簡(jiǎn)介 ? 原輔料、包裝材料來(lái)源與申報(bào)資料不一致 ? 注冊(cè)期間不建議變更原輔料來(lái)源 ? 原輔料生產(chǎn)單位已停產(chǎn)，無(wú)法購(gòu)買(mǎi)到；或者原輔料、內(nèi)包材等的進(jìn)口注冊(cè)證已到期未在國(guó)內(nèi)重新注冊(cè)等 ? 某種輔料有兩個(gè)以上企業(yè)提供，現(xiàn)場(chǎng)使用的與注冊(cè)申報(bào)資料不一致 ? 穩(wěn)定性考察和 /或現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)樣品采用其他產(chǎn)品的包裝材料。如鋁箔 ? … .. 57 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題簡(jiǎn)介 ? 工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證等驗(yàn)證資料 ? 工藝驗(yàn)證三批產(chǎn)品投料量、產(chǎn)量較少，得出的數(shù)據(jù)無(wú)代表性 ? 工藝驗(yàn)證材料內(nèi)容不全 ? 僅對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中使用的部分生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行了清潔驗(yàn)證，未對(duì)部分重點(diǎn)設(shè)備進(jìn)行驗(yàn)證 ? … .. 58 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題簡(jiǎn)介 ? 穩(wěn)定性考察設(shè)施、設(shè)備、記錄或原始資料不全 ? 申報(bào)藥品注冊(cè)一般需要做加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，有的申報(bào)單位無(wú)加速試驗(yàn)或長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的設(shè)施設(shè)備，或者無(wú)法調(diào)控溫濕度 ? … .. 59 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題簡(jiǎn)介 ? 申請(qǐng)表中填寫(xiě)的內(nèi)容不全面 ? 《 藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表 》 中擬安排生產(chǎn)情況填寫(xiě)不符合要求，無(wú)法看出三批樣品的生產(chǎn)時(shí)間 60 總結(jié) ? 本講座對(duì)藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的 依據(jù)、我中心目前負(fù)責(zé)的藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查分類(lèi)、工作程序、藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則以及前期檢查工作情況以及發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題進(jìn)行了講解，希望能給與會(huì)同仁給予一定的啟發(fā)和幫助 61 總結(jié) ? 在日常工作中應(yīng)注意以下幾個(gè)區(qū)別 ? 違規(guī)和不規(guī)范的區(qū)別 ? 未做和不完整的區(qū)別 ? 造假和不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膮^(qū)別 ? 組織和個(gè)人行為的區(qū)別 62 總結(jié) ? 由于藥品注冊(cè)方面政策存在變化的可能性，上述要求和觀點(diǎn)僅供參考，如有變化，以新政策為準(zhǔn) ? 上述觀點(diǎn)有不當(dāng)之處或不明白之處，請(qǐng)隨時(shí)與我們聯(lián)系探討 63 山東省藥品審評(píng)認(rèn)證中心