【正文】 行多次試生產(chǎn)，確保能夠生產(chǎn)出合格產(chǎn)品后才敢申報注冊，徹底杜絕了以前那種在沒有充分研究就急于上報的情況出現(xiàn)，規(guī)范了藥品注冊申請人的注冊行為，使藥品注冊工作走向了一個新的階段 49 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問題簡介 ? 申報單位對注冊檢查工作重視程度不夠 ? 在檢查中發(fā)現(xiàn)，申報單位大部分還是停留在原來的思路上，認為注冊工作只跟負責(zé)注冊的人員有關(guān)，生產(chǎn)人員只是配合檢查，沒有意識到檢查重點是對產(chǎn)品整個生產(chǎn)過程進行全面檢查，生產(chǎn)過程是否符合 GMP相關(guān)規(guī)定、能否生產(chǎn)出合格產(chǎn)品 ? 表現(xiàn)在檢查過程中只是申報單位負責(zé)注冊的人員負責(zé)組織、協(xié)調(diào)檢查組的檢查，生產(chǎn)部門的負責(zé)人不參與，而檢查過程中發(fā)現(xiàn)的問題卻大多數(shù)與生產(chǎn)管理有關(guān) 50 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問題簡介 ? 不知道如何準備，不了解檢查要求 ? 對 《 藥品注冊現(xiàn)場檢查管理規(guī)定 》 以及檢查要點不了解，不知道檢查的重點內(nèi)容 ? 有的申報單位對檢查工作不熟悉，不知道如何準備，檢查組到現(xiàn)場后才發(fā)現(xiàn)材料準備不全，造成工作被動 ? 有的申報單位注冊申報資料已經(jīng)報到省局，我中心準備安排現(xiàn)場檢查了，發(fā)現(xiàn)原輔料準備的不夠 51 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問題簡介 ? 樣品批量生產(chǎn)前未對有關(guān)人員進行與申請注冊產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制有關(guān)的培訓(xùn)及藥品 GMP培訓(xùn)，或者培訓(xùn)效果不好 ? 這里強調(diào)的是與申報產(chǎn)品有關(guān)的培訓(xùn) ， 而不是其他品種或平時的培訓(xùn) ， 有的企業(yè)提供的培訓(xùn)記錄只是平時的培訓(xùn)考核記錄 ， 而不是核查的品種培訓(xùn)記錄 ? 培訓(xùn)效果不好主要表現(xiàn)在操作人員對工藝規(guī)程中有關(guān)要求掌握不熟練 ， 操作步驟不熟悉 ， 由于準備不充分造成操作忙亂無序 ， 也必然出現(xiàn)不按要求操作的現(xiàn)象 52 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問題簡介 ? 樣品批量生產(chǎn)前未對有關(guān)人員進行與申請注冊產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制有關(guān)的培訓(xùn)及藥品 GMP培訓(xùn)，或者培訓(xùn)效果不好 ? 生產(chǎn)操作人員對工藝規(guī)程 、 崗位 SOP等不熟悉 ， 在操作中不能嚴格按照崗位要求進行操作 ， 對詢問的問題不能作出回答 。 當核查人員向崗位具體操作人員詢問問題時 ， 當事人不回答 ， 而車間主任或其他人員回答 53 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問題簡介 ? 批量生產(chǎn)過程與實際生產(chǎn)設(shè)施不適應(yīng) ? 現(xiàn)場用于生產(chǎn)的生產(chǎn)設(shè)備、型號與申報資料中不一致，或者現(xiàn)場有多套生產(chǎn)設(shè)備，現(xiàn)場未使用申報的設(shè)備 ? 缺少某些生產(chǎn)必須的設(shè)備，如多規(guī)格片劑的壓片、鋁塑模具，申報時鋁塑包裝有 12片和 20片兩種規(guī)格，但現(xiàn)場沒有20片規(guī)格的鋁塑模具；口服液體制劑采用手工配料等 ? 生產(chǎn)批量過少，無法采用申報設(shè)備進行生產(chǎn)。如片劑等固體制劑因投料量過少，無法采用大生產(chǎn)設(shè)備，現(xiàn)場生產(chǎn)時采用中試設(shè)備甚至小試設(shè)備；液體制劑配液時配液量太少，攪拌槳懸在液面上面根本無法攪拌 54 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問題簡介 ? 未制訂產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程或者工藝規(guī)程內(nèi)容不符合規(guī)定 ? 有的申報單位未對申報品種制定工藝規(guī)程，或者工藝規(guī)程內(nèi)容較為簡單，對生產(chǎn)無指導(dǎo)意義 ? 工藝規(guī)程是依據(jù)申報 /核定的生產(chǎn)工藝制定的，在符合申報或核定的生產(chǎn)工藝的基礎(chǔ)上更加具體化。核定的生產(chǎn)工藝已經(jīng)具備完整的工藝步驟和可操作性。除要關(guān)注符合性以外，要特別關(guān)注工藝規(guī)程的可操作性。 55 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問題簡介 ? 檢驗設(shè)備、設(shè)施不齊全 ? 現(xiàn)場檢驗儀器與申報資料不一致。如 HPLC的品牌、型號等 ? 缺少檢驗必須的配件、標準品、對照品等。如按照申報的質(zhì)量標準，某品種的有關(guān)物質(zhì)檢查時需要對色譜柱保溫，且有已知雜質(zhì)檢查，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)無色譜柱保溫設(shè)施，無已知雜質(zhì)對照品或來源不符合規(guī)定，或者無異構(gòu)體檢查專用手性柱等 56 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問題簡介 ? 原輔料、包裝材料來源與申報資料不一致 ? 注冊期間不建議變更原輔料來源 ? 原輔料生產(chǎn)單位已停產(chǎn)，無法購買到；或者原輔料、內(nèi)包材等的進口注冊證已到期未在國內(nèi)重新注冊等 ? 某種輔料有兩個以上企業(yè)提供，現(xiàn)場使用的與注冊申報資料不一致 ? 穩(wěn)定性考察和 /或現(xiàn)場生產(chǎn)樣品采用其他產(chǎn)品的包裝材料。如鋁箔 ? … .. 57 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問題簡介 ? 工藝驗證、清潔驗證等驗證資料 ? 工藝驗證三批產(chǎn)品投料量、產(chǎn)量較少，得出的數(shù)據(jù)無代表性 ? 工藝驗證材料內(nèi)容不全 ? 僅對生產(chǎn)過程中使用的部分生產(chǎn)設(shè)備進行了清潔驗證，未對部分重點設(shè)備進行驗證 ? … .. 58 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問題簡介 ? 穩(wěn)定性考察設(shè)施、設(shè)備、記錄或原始資料不全 ? 申報藥品注冊一般需要做加速及長期穩(wěn)定性試驗，有的申報單位無加速試驗或長期穩(wěn)定性試驗的設(shè)施設(shè)備，或者無法調(diào)控溫濕度 ? … .. 59 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問題簡介 ? 申請表中填寫的內(nèi)容不全面 ? 《 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表 》 中擬安排生產(chǎn)情況填寫不符合要求，無法看出三批樣品的生產(chǎn)時間 60 總結(jié) ? 本講座對藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的 依據(jù)、我中心目前負責(zé)的藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查分類、工作程序、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則以及前期檢查工作情況以及發(fā)現(xiàn)的問題進行了講解，希望能給與會同仁給予一定的啟發(fā)和幫助 61 總結(jié) ? 在日常工作中應(yīng)注意以下幾個區(qū)別 ? 違規(guī)和不規(guī)范的區(qū)別 ? 未做和不完整的區(qū)別 ? 造假和不嚴謹?shù)膮^(qū)別 ? 組織和個人行為的區(qū)別 62 總結(jié) ? 由于藥品注冊方面政策存在變化的可能性，上述要求和觀點僅供參考，如有變化，以新政策為準 ? 上述觀點有不當之處或不明白之處，請隨時與我們聯(lián)系探討 63 山東省藥品審評認證中心