治療慢性心功能不全的藥物進(jìn)展-資料下載頁
2025-09-19 19:00本頁面
【導(dǎo)讀】慢性心功能不全Cardiacglyco.受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化。受體脫敏感的重要原因。AT2受體-抗肥厚或抗增殖，但促進(jìn)凋亡。AngⅡ的其他作用：↑N末梢釋放NA，水、鈉潴留和排鉀。引起心肌和血管的纖維化。損傷壓力感受器的功能;↑交感N，↓副交感N的功能;激反應(yīng)時，由于分子和基因表達(dá)的變化，導(dǎo)致心臟的大小、形狀和功能發(fā)生變化。三者均被中性內(nèi)肽酶所降解。基石，是CHF標(biāo)準(zhǔn)治療的主要藥物。降低心室重構(gòu)的發(fā)生率;狀，均應(yīng)使用ACEI。在CHF時，高劑量比低劑量效果好。達(dá)到靶劑量后，長期維持，不應(yīng)輕易撤藥。日2次，至每次50mg，每日3次；緩激肽含量增多導(dǎo)致副作用，如咳嗽。沒有足夠的證據(jù)證實ARBs比ACEI優(yōu)越?？勺鳛椴荒苣褪蹵CEI的替代治療。1)ARBs對緩激肽無影響；2)AT1受體在CHF時下調(diào)，減弱其作用；由于ACEI和ARBs作用于RAAS的不同環(huán)節(jié)，聯(lián)合。應(yīng)用來控制CHF應(yīng)是合理的,目前在評價中。
【正文】 通過增加細(xì)胞內(nèi)游離 Ca2+濃度 ， 如洋地黃類 ? 維司力農(nóng) (vesnarinone)：刺激肌膜的鈉通道和 /或抑制鉀通道 ? 鈣增敏：如匹莫苯 （ pimobendam） 、 硫馬唑(sulmazole)及噻唑嗪酮 (thiadizinone)等 。 2020/11/4 45 二、 cAMP非依賴的正性肌力藥 （一）作用機制 ? 增加心肌細(xì)胞的 Ca2+內(nèi)流 ， 可以通過： 抑制 Na+/K+ ATP酶 （ 洋地黃 ） ； 阻斷延遲整流鉀通道來延長動作電位時程 （ 維司力農(nóng) (vesnarinone) ； ? 增加 Ca2+對收縮蛋白的敏感性 （ 鈣增敏：如匹莫苯 （ pimobendam） 、 硫馬唑 (sulmazole)及噻唑嗪酮 (thiadizinone)等 ） 。 2020/11/4 46 （二）臨床應(yīng)用評價 維司力農(nóng)： 激動鈉通道 、 阻滯鉀通道 、 使鈣增敏和選擇型 PDE Ⅲ 抑制特性的藥物 ，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的活化 。 但既使應(yīng)用小劑量 ， 該藥仍能增加病人的死亡率 。 2020/11/4 47 2. 鈣增敏藥： 通過增加肌鈣蛋白 C對 Ca2+的敏感性 ，并延長它們與 Ca2+的結(jié)合時間 ， 而增加心肌收縮力 。 不會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi) Ca2+超載 。 但目前幾乎所有研究中的這類藥物都具有 PDE抑制劑的作用 ， 因而不提高患者的生存率 。 尚未被目前的治療指南認(rèn)可或接受 ，但可能是抗 CHF藥物研究的潛在靶點 。 2020/11/4 48 其他正在開發(fā)和評價中的藥 一、內(nèi)皮素拮抗藥（ endothelin antagonists） 選擇性的 ETA受體拮抗藥和非選擇性的 （ ETA和 ETB受體 ） 拮抗藥 ， 可以改善 CHF的動物模型的心功能 。 而選擇性 ETB拮抗藥則降低 CO、 增加全身血管的阻力和心臟灌注壓 ， 對CHF不利 。 2020/11/4 49 二、中性內(nèi)肽酶抑制劑 Neutral endopeptidase inhibitor, NEPI ? NEP 是存在于內(nèi)皮細(xì)胞表面的一個含鋅肽酶 ， 是多種利鈉肽的降解酶 。 NEPI可以抑制 NEP, 減少利鈉肽的迅速降解 ， 提高 ANP水平 ， 擴張血管 、 利尿 、 利鈉 。 2020/11/4 50 三、人重組 B型利鈉肽 (Human Btype natriuretic peptide) ? 模擬內(nèi)源性腦鈉肽的作用 ， 引起利鈉 ，利尿和抑制神經(jīng)激素的作用 . 2020/11/4 51 四、代謝治療 (metabolic therapy) ? CHF時 ， 心臟肉毒堿的水平減少 ， 補充肉毒堿能改善心肌病動物模型的心功能 。 肉毒堿在介導(dǎo)細(xì)胞脂肪酸的攝取和代謝中起重要作用 。 它主要分布在心肌和骨骼肌 。 2020/11/4 52 五、輔酶 Q10（ coenzyme Q10） ? 是呼吸鏈反應(yīng)的重要組成成分 。 對 CHF的病人進(jìn)行心臟組織活檢 ， 發(fā)現(xiàn)輔酶Q10的水平明顯減少 。 ? 一些動物研究發(fā)現(xiàn) ， 給與輔酶 Q10后 ，心功能得到改善 。 在一項開放的 ， 無對照的人類研究中已經(jīng)報道 ， 該藥能改善血液動力學(xué) 。 2020/11/4 53 六、 TNF?拮抗藥 （ TNF? antagonists） ? 如前所述 ， TNF?升高可使 CHF惡化 ，而抑制 TNF?可以改善心功能 。 可采用TNF?抗體或 TNF?受體阻斷劑來治療CHF。 ? 已上市的 TNF?拮抗藥有兩種 2020/11/4 54 七、生長激素和生長激素釋放肽 (growth hormone and growth hormone releasing pepides, GH and GHRP) ? GH促進(jìn)心肌的生長而改善心臟的作功和心室壁的張力 。 ? 補充 GH可以使心室厚度恢復(fù)正常 ， 并改善心臟功能； ? 現(xiàn)在已經(jīng)人工合成了多種 GHRP， 初步的研究發(fā)現(xiàn)GHRP具有正性肌力 、 促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖 、 抑制凋亡的作用 。 進(jìn)一步的研究仍在進(jìn)行中 。
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