【正文】 玻璃珠的特性，如組成、粒徑及其質(zhì)量控制要求。應(yīng)提交選擇比較過程，提交驗(yàn)證試驗(yàn)資料。 ：應(yīng)說明組成成分，并對外觀、性狀、 pH 值等物理指標(biāo)及功能性進(jìn)行研究驗(yàn)證。 ：應(yīng)說明組成成分，并對外觀、性狀、 pH 值等物理指標(biāo)及功能性進(jìn)行研究 驗(yàn)證。 （三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料 ，可用流程圖方式表示，并簡要說明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。 。 、每一步生產(chǎn)工藝的確認(rèn)資料及試驗(yàn)數(shù)據(jù)。如抗體濃度的選擇確定過程、凝膠溶脹條件的確定、填充量及填充過程的研究資料，填充應(yīng)確保均勻無氣泡，以及質(zhì)量控制的要求。 、每一步反應(yīng)體系的確認(rèn)資料及試驗(yàn)數(shù)據(jù)。 反應(yīng)體系的設(shè)置應(yīng)符合《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》等公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)操作 規(guī)范、指南或標(biāo)準(zhǔn)的要求。如紅細(xì)胞懸液制備要求及紅細(xì)胞濃度的確定、用量的要求、孵育時(shí)間等；應(yīng)提交離心條件的研究資料，建議以離心力或固定離心機(jī)型號固定轉(zhuǎn)數(shù)和時(shí)間的方式設(shè)置離心條件。 （四）分析性能評估資料 申請人應(yīng)提交在產(chǎn)品研制或成品驗(yàn)證階段對試劑進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料，對于每項(xiàng)分析性能的評價(jià)都應(yīng)包括具體研究目的、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法等詳細(xì)資料。有關(guān)分析性能驗(yàn)證的背景信息也應(yīng)在申報(bào)資料中有所體現(xiàn)，包括實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)（實(shí)驗(yàn)室）、適用儀器、試劑規(guī)格、批號、臨床樣本來源等 。分析性能評估的實(shí)驗(yàn)方法可以參考國內(nèi)或國際有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的指導(dǎo)原則進(jìn)行。 產(chǎn)品性能研究所采用的各種儀器、試劑或其他物品如可能均應(yīng)采用境內(nèi)或境外已批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品，如抗體篩查紅細(xì)胞、血型抗體等。 分析性能評估試驗(yàn)中應(yīng)明確所有試驗(yàn)每種試劑的用量、試劑紅細(xì)胞的濃度、采用的試驗(yàn)方法（試管法、柱凝集法、微孔板法等）。所有試驗(yàn)方法應(yīng)符合配合使用的血型試劑的具體操作要求。 對于抗人球蛋白檢測試劑建議著重對以下分析性能進(jìn)行研究： ： 提供臨床有意義的血型系統(tǒng)至少 7 種不規(guī)則抗體（ IgG）檢測靈敏度和特異性的驗(yàn)證資料，明確所檢出抗體的抗體效價(jià)的具體要求，可參照以下要求進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。 靈敏度 與已知抗體效價(jià)的血型抗體的最高稀釋倍數(shù)的凝集強(qiáng)度不小于 1+，并且抗體效價(jià)不低于試管間接抗人球蛋白法測定結(jié)果。 C3d 凝集強(qiáng)度≥ 2+。 特異性 與已知抗體類型的血型抗體對應(yīng)的 O 型相應(yīng)抗原陽性紅細(xì)胞的反應(yīng)為陽性。 與已知抗體類型的血型抗體對應(yīng)的 O 型相應(yīng)抗原陰性紅細(xì)胞的反應(yīng)為陰性。 與 C3d 陽性或陰性樣本反應(yīng)為陽性或陰性。 重復(fù)性 分別采用 IgG 性質(zhì)抗 D 抗體， IgG 性質(zhì)抗 Jka/Jkb 抗體， IgG 性質(zhì)抗 Fya/Fyb 抗體進(jìn)行重復(fù)性驗(yàn)證。 批內(nèi)重復(fù)性采用同一批次檢測卡重復(fù)進(jìn)行檢測，重復(fù)次數(shù)不少于10 次。 日間重復(fù)性采用同一批次檢測卡每日重復(fù)進(jìn)行檢測，重復(fù)天數(shù)不少于 10 天。 批間重復(fù)性采用至少三批檢測卡進(jìn)行重復(fù)檢測。 批內(nèi)、日間、批間重復(fù)性檢測結(jié)果應(yīng)基本一致，檢測結(jié)果凝集強(qiáng)度差異不超過 1+。 采用陰性結(jié)果的血清重復(fù) 10次檢測，均應(yīng)出現(xiàn)陰性反應(yīng)。 干擾 提供溶血、脂血、黃疸干擾的評估資料，應(yīng)至少采用強(qiáng)、中、弱性質(zhì)的抗體進(jìn)行評價(jià)。 血清、血漿比對的評估資料。 抗凝劑的適用性研究驗(yàn)證。 采用部分臨床樣本進(jìn)行檢測靈敏度和特異性的評價(jià)，應(yīng)考慮涵蓋腫瘤、血液病、自身免疫病和貧血患者、老人及兒童等病例來源，應(yīng)包括陽性和陰性病例。 分別進(jìn)行每個(gè)預(yù)期用途的完整的性能評估資料，應(yīng)至少包括50 例陽性病例。 試驗(yàn) 使用被不規(guī)則抗體和 /或 C3d 致敏的紅細(xì)胞進(jìn)行反應(yīng)，評價(jià)產(chǎn)品性能，適用的性能評價(jià)內(nèi)容可以參照間接抗人球蛋白試驗(yàn)。 （五）陽性判斷值 給出不同凝集強(qiáng)度的研究方法，并明確不同凝集強(qiáng)度代表的具體意義，并應(yīng)包含溶血、混合視野雙群等情況，明確具體的試驗(yàn)方法、實(shí)驗(yàn)步驟，提供不同凝集強(qiáng)度的圖例或相片。 （六）穩(wěn)定性研究資料 穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。前者主要包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（有效期）、加熱穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等研究，申請人可根據(jù)實(shí)際需 要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案，實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)至少包括靈敏度、特異性、重復(fù)性等內(nèi)容。 穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批樣品在實(shí)際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。 應(yīng)對樣本穩(wěn)定性進(jìn)行研究，主要包括室溫保存、冷藏和冷凍條件下的有效期驗(yàn)證，可以在合理的溫度范圍內(nèi)選擇溫度點(diǎn)（溫度范圍），每間隔一定的時(shí)間段對儲存樣本進(jìn)行全性能的分析驗(yàn)證，從而確認(rèn)不同類型樣本的穩(wěn)定性。適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對凍融次數(shù)進(jìn)行評價(jià)。 試 劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果應(yīng)分別在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項(xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說明。 （七）臨床試驗(yàn) 臨床試驗(yàn)總體要求及臨床試驗(yàn)資料的內(nèi)容應(yīng)符合《辦法》、“ 44 號公告”及《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2021 年第 16 號）的規(guī)定，以下僅結(jié)合抗人球蛋白檢測試劑的具體特點(diǎn)對其臨床試驗(yàn)中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容進(jìn)行闡述。 該類試劑已有同類產(chǎn)品上市，按照法規(guī)要求應(yīng)選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市、臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品作為對比 試劑，采用試驗(yàn)用體外診斷試劑（以下稱考核試劑）與之進(jìn)行比較研究試驗(yàn)，證明本品與已上市產(chǎn)品等效。 應(yīng)選擇符合相關(guān)法規(guī)要求的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，不得選擇血站進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 臨床總病例數(shù)應(yīng)不少于 3000 例。應(yīng)采用臨床患者樣本進(jìn)行臨床研究，供血者樣本不得作為臨床病例納入。應(yīng)包括對檢測易產(chǎn)生干擾的病例，盡量選擇多種疾病患者樣本（如腫瘤患者、自身免疫病患者、血液病患者）、老人、兒童（不同年齡段）等。 無論直接抗人球蛋白試驗(yàn)還是間接抗人球蛋白試驗(yàn)，均應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)期用途和適用人群分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 在進(jìn)行間接抗人球蛋白檢測試劑臨床試驗(yàn)的過程中除與對比試劑進(jìn)行比較外，陽性結(jié)果應(yīng)給出不規(guī)則抗體的具體鑒定結(jié)果。 產(chǎn)品如適用于不同的預(yù)期用途（如不規(guī)則抗體篩查、抗體致敏紅細(xì)胞檢測、交叉配血等），每種預(yù)期用途均應(yīng)分別進(jìn)行至少 3000 例的臨床試驗(yàn)，如適用于不規(guī)則抗體篩查或抗體致敏紅細(xì)胞檢測等，每種預(yù)期用途應(yīng)分別包含不少于 100 例陽性病例，如適用于交叉配血相關(guān)用途，應(yīng)包含不少于 100 例交叉配血不合病例。抗體致敏紅細(xì)胞檢測應(yīng)根據(jù)疾病的種類，分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 交叉配血使用的供血者樣本，最多只能使用兩次，交叉配血不得使用血型不合的樣本進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。 同時(shí)應(yīng)明確配合使用的試劑產(chǎn)品。 應(yīng)進(jìn)行考核試劑與對比試劑檢測結(jié)果的陽性符合率、陰性符合率、總符合率的計(jì)算，并以四格表的形式進(jìn)行列表，并對定性結(jié)果進(jìn)行Kappa檢驗(yàn)以驗(yàn)證檢測結(jié)果的一致性。 對于兩種試劑檢測結(jié)果不一致 [考核試劑與對比試劑檢測結(jié)果不一致、與對比試劑凝集強(qiáng)度差異較大（差異 2 個(gè)凝集強(qiáng)度及以上） ]的樣本，應(yīng)采用臨床上公認(rèn)較好的第三種同類試劑進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)，同時(shí)應(yīng)給出最終的抗體鑒定結(jié)果。 。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)記錄表應(yīng)列明所有病例的具體臨床診斷信 息、凝集強(qiáng)度和抗體鑒定結(jié)果，如有不符樣本應(yīng)列明第三方確認(rèn)的結(jié)果。 （八）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料 產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料應(yīng)符合“ 44 號公告”的基本要求，并參照相應(yīng)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。風(fēng)險(xiǎn)分析中應(yīng)充分考慮到各種可能影響檢測結(jié)果的因素，如某些樣本（如腫瘤患者、自身免疫病患者、血液病患者等）在進(jìn)行抗人球蛋白檢測時(shí)可能存在一定的干擾、實(shí)驗(yàn)過程不規(guī)范、有些抗體較弱導(dǎo)致的檢測結(jié)果不穩(wěn)定等，申請人應(yīng)根據(jù)這些不確定的因素分析產(chǎn)品應(yīng)用可能存在的風(fēng)險(xiǎn)。 （九）產(chǎn)品技術(shù)要求 申請人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝 穩(wěn)定的前提下，根據(jù)產(chǎn)品研制、性能評估等結(jié)果，依據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)，按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2021 年第 9 號）的有關(guān)要求，編寫產(chǎn)品技術(shù)要求。產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《辦法》和“ 44號公告”的相關(guān)規(guī)定。 如果擬申報(bào)試劑已有相應(yīng)的國家 /行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布，則企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求不得低于上述標(biāo)準(zhǔn)要求。 產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標(biāo)應(yīng)至少包括靈敏度、特異性、重復(fù)性等。 產(chǎn)品技術(shù)要求的附錄應(yīng)包括主要原材料、生產(chǎn)工藝及半成品檢定要求。主要原材料應(yīng)明確抗體來源、克隆 號、純度、效價(jià)、特異性以及功能性驗(yàn)證要求，應(yīng)明確填充物來源及主要特征、質(zhì)量控制要求，緩沖液應(yīng)明確組成、 pH 值等特性及質(zhì)控要求。主要生產(chǎn)工藝應(yīng)以流程圖形式描述主要生產(chǎn)工藝過程，并明確主要生產(chǎn)工藝的具體條件和質(zhì)量控制點(diǎn)。半成品檢定應(yīng)明確半成品的檢驗(yàn)要求及方法。 （十）產(chǎn)品注冊檢驗(yàn)報(bào)告 根據(jù)《辦法》要求，首次申請注冊的第三類體外診斷試劑產(chǎn)品應(yīng)在國家食品藥品監(jiān)督管理部門認(rèn)可的、具有相應(yīng)承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行連續(xù)三個(gè)生產(chǎn)批次樣品的注冊檢驗(yàn)。 （十一）產(chǎn)品說明書 說明書承載了產(chǎn)品 預(yù)期用途、檢驗(yàn)原理、試驗(yàn)方法、檢測結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)，因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報(bào)最重要的文件之一。產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2021 年第 17 號）的要求，境外產(chǎn)品的中文說明書除格式要求外，其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文說明書的一致性，翻譯力求準(zhǔn)確且符合中文表達(dá)習(xí)慣。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請人提交的注冊申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參 考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明參考文獻(xiàn)的相關(guān)信息。 以下內(nèi)容僅對抗人球蛋白檢測試劑說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明，說明書其他內(nèi)容應(yīng)根據(jù)《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行編寫。 1.【預(yù)期用途】 /或間接抗人球蛋白試驗(yàn)，主要用于不規(guī)則抗體篩查、交叉配血、抗體致敏紅細(xì)胞的檢測（明確疾病類型）等，同時(shí)明確不用于血源篩查，僅用于臨床檢驗(yàn)。 說明與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況，說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法。 2.【儲存條件及有效期】 說明試劑的儲存條件及有效期、加速穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等。 3.【適用儀器】明確具體的離心機(jī)和 /或孵育器型號（如適用）。 4.【樣本要求】 明確溶血、脂血、黃疸樣本是否可以使用，或提供使用此類樣本的最低要求。依據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果寫明樣本穩(wěn)定性。 明確適用的抗凝劑的要求。 明確具體的樣本采集、處理方法及過程。 明確紅細(xì)胞配制使用的 LISS 液的生產(chǎn)廠家、規(guī)格、貨號等內(nèi)容。 5.【陽性判斷值】 明確各種試驗(yàn)方法的結(jié)果判斷方法及標(biāo)準(zhǔn)，并通過不同凝集強(qiáng)度的圖例或照片進(jìn)行詳細(xì)解釋。 6.【檢驗(yàn)方法】 明確配合使用的抗體篩查用紅細(xì)胞的生產(chǎn)廠家、規(guī)格、貨號等內(nèi)容。 須明確具體的檢驗(yàn)步驟，反應(yīng)體系的描述應(yīng)準(zhǔn)確且應(yīng)與研究資料一致，不同的預(yù)期用途應(yīng)分別詳細(xì)描述實(shí)驗(yàn)過程。如配合其他試劑進(jìn)行試驗(yàn)，需注明試驗(yàn)方法應(yīng)完全符合配合試劑的試驗(yàn)操作要求。 7.【檢驗(yàn)方法的局限性】 未被檢出的抗 IgG 抗體在某些病例中可能有臨床意義。 8.【注意事項(xiàng)】 上腔部分 或封口處有氣泡或液滴的卡，必須在使用前離心。 濃度過高或過低的紅細(xì)胞懸液會引起異常結(jié)果。 在不規(guī)則抗體篩查、交叉配血試驗(yàn)中 LISS 液可以增強(qiáng)抗原抗體的反應(yīng)，應(yīng)嚴(yán)格按產(chǎn)品說明書規(guī)范使用低離子液。 三、參考文獻(xiàn) .體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2021 年第 16 號） .2021 年 9 月 .體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2021 年第 17 號） .2021 年 9 月 （ 2021 年版） .化學(xué)工業(yè)出版社 四、起草單位 國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心。