【導(dǎo)讀】.對(duì)生產(chǎn)企業(yè)兩年一度的檢查?向藥品評(píng)價(jià)和研究中心的達(dá)標(biāo)辦公室呈交一份現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告。對(duì)所有已簽發(fā)了警。一旦地區(qū)分局意識(shí)到該程序所產(chǎn)生。包括編寫OAI通告和撤銷該通告。要求各地區(qū)分局按照這份修訂后的檢查程序進(jìn)行所有的GMP檢查。FDA已開發(fā)出了兩項(xiàng)。2)通過(guò)一系列監(jiān)督活動(dòng)如從銷售渠道抽取和分析樣品來(lái)監(jiān)督原料和制劑的質(zhì)量。制定本監(jiān)督程序是為了給實(shí)施第一項(xiàng)策略提供指導(dǎo)。查，制定本程序中的檢查指南是為了使常規(guī)監(jiān)督能充分利用現(xiàn)有的資源。本程序所涉及的活動(dòng)的目的是為了將消費(fèi)者接觸劣藥的機(jī)會(huì)降至最低。場(chǎng)以及將劣藥從市場(chǎng)中去除，并對(duì)責(zé)任人采取相應(yīng)的措施提供證據(jù)。2)為決定是否批準(zhǔn)某企業(yè)的新藥申請(qǐng)?zhí)峁ヽGMP評(píng)估意見。3)為接受檢查中的企業(yè)提供法規(guī)達(dá)標(biāo)水平的信息輸入。藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)的各種活動(dòng)可以組成一系列相互關(guān)聯(lián)的系統(tǒng)化的操作和活動(dòng)。1）減少劣藥進(jìn)入市場(chǎng)的危險(xiǎn)；4)為FDA與企業(yè)之間就企業(yè)符合GMP要求的持續(xù)情況提供有序的反饋渠道。

　　

【正文】 應(yīng)考慮該藥品的治療重要性和違背 GMP對(duì)該藥品潛在的不利影響。 當(dāng)考慮到這種違背行為的性質(zhì)與該藥品的治療重要性有關(guān)時(shí)而且已確定它們對(duì)消費(fèi)者的只有極小的危險(xiǎn)時(shí)，初步行為是尋求讓企業(yè)管理層自覺(jué)采取糾正措施。然而，這并不意味者對(duì)這種情況不會(huì)采取法律行動(dòng)。區(qū)域分局應(yīng)要求以書 面的形式呈報(bào)有關(guān)該企業(yè)管理層自覺(jué)采取糾正措施以符合相應(yīng)要求的信息并應(yīng)附有完成計(jì)劃時(shí)間表?，F(xiàn)場(chǎng)檢查辦公室應(yīng)確定該時(shí)間表的時(shí)間安排是否合理并監(jiān)督整個(gè)進(jìn)程。 當(dāng)自覺(jué)性行動(dòng)沒(méi)有完成或當(dāng)所發(fā)現(xiàn)的偏差對(duì)消費(fèi)者構(gòu)成威脅時(shí)，應(yīng)建議采取法律和/或行政行為。當(dāng)決定采取何種類型行動(dòng)時(shí)，起初的決定應(yīng)以問(wèn)題的嚴(yán)重性和能最有效的保護(hù)消費(fèi)者為基礎(chǔ)（如，當(dāng)發(fā)現(xiàn)注射劑非無(wú)菌時(shí)，可選擇強(qiáng)制令 /召回等行動(dòng)）。應(yīng)同時(shí)遵循執(zhí)法手冊(cè)中的專門指導(dǎo)部分。 注： 假如對(duì) CGMP缺陷已做了詳細(xì)的記錄的話，缺少明顯不符合規(guī)定的樣品實(shí)物并不阻礙采取執(zhí)法和 /或行政行 動(dòng)。樣品實(shí)物符合標(biāo)準(zhǔn)也并不構(gòu)成根據(jù) CGMP方面的指控繼續(xù)采取行動(dòng)的障礙。 *下面列舉了中心認(rèn)為應(yīng)采取法律和 /或行政行動(dòng)的例子。 ，致病菌，毒性化學(xué)物質(zhì)或其它化學(xué)藥品污染；或 有明顯的污染可能，有明顯的污染途徑，諸如空氣傳播或通過(guò)不清潔的的設(shè)備。 ，諸如 NDA， USP,，客戶的指標(biāo)，和標(biāo)稱的指標(biāo)。 3. 銷售不符合既定指標(biāo)的藥品。 。 、微生物或其它有毒的污染的目的而故意混合，或?qū)⒉环蠘?biāo)準(zhǔn)的批與一個(gè)符合標(biāo)準(zhǔn)的批混 合以得到一個(gè)符合最低指標(biāo)的批。 6. 不能保證每批都具有均一的特性和均勻的質(zhì)量。 中國(guó)最大的資料庫(kù)下載 第 32 頁(yè) 總 73 頁(yè) ，如使用了外觀相近的裁切式標(biāo)簽而最終產(chǎn)品沒(méi)有某種類型的 100％電子確認(rèn)系統(tǒng)。 8. 沒(méi)有保持適當(dāng)?shù)挠涗?，包括? o生產(chǎn)日期； o生產(chǎn)的數(shù)量； o 批號(hào)； o 測(cè)試結(jié)果與日期； o貼簽記錄和所使用的標(biāo)簽樣張； o負(fù)責(zé)完成關(guān)鍵步驟人員的簽名包括： (1) 確決定產(chǎn)出量； (2) 檢查貼簽后的容器以保證貼簽正確； (3) 檢測(cè)以決定是否符合指標(biāo)； (4)混合，如需要； (5) 確認(rèn)按照既定的 生產(chǎn)方法生產(chǎn)； (6) 評(píng)審生產(chǎn)和檢測(cè)記錄并批準(zhǔn)產(chǎn)品放行銷售。 9. 沒(méi)有按批號(hào)記錄銷售情況以便可以及時(shí)召回。 10. 沒(méi)有能確定在使用期限內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定的任何資料。 第六部分―中心的職責(zé) 藥物質(zhì)量評(píng)價(jià)處 (HFD330)將評(píng)估所有的報(bào)告。并將與現(xiàn)場(chǎng)檢查辦公室， ORA和總部相關(guān)部門共享評(píng)價(jià)結(jié)果。 無(wú)菌工藝檢查的評(píng)估指南 為評(píng)估特殊的藥品，生產(chǎn)系統(tǒng)，和質(zhì)量控制方法提供了下列參考。 為便于參照現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告中敘述的內(nèi)容各問(wèn)題均進(jìn)行了編號(hào)。 ， 處理，該程序應(yīng)能確保其無(wú)菌，無(wú)熱原。 中國(guó)最大的資料庫(kù)下載 第 33 頁(yè) 總 73 頁(yè) ？ ？ 4. 該企業(yè)是否有適當(dāng)?shù)臅婵刂瞥绦蛎枋鰳?biāo)簽及包裝材料的接收，儲(chǔ)存，取樣，發(fā)放及其物料平衡。 ？ 6. 對(duì)不同品種或含量的產(chǎn)品是否使用顏色。形狀，大小和格式相似的標(biāo)簽？ （條形碼，機(jī)器視覺(jué)系統(tǒng)等）？予以描述。 ，生產(chǎn)時(shí)是否對(duì)標(biāo)簽進(jìn)行確認(rèn)？ ，批號(hào)，有效期等？ ？ 收的標(biāo)簽進(jìn)行抽樣？描述取樣方法。 ？ ？ 14. 該企業(yè)是否有供應(yīng)商審計(jì) SOP？ (a)原料 (b)容器 (c)封口材料，和 (d)標(biāo)簽供應(yīng)商進(jìn)行了審計(jì)？報(bào)告最后審計(jì)日期。 ？ ？ ？ 范進(jìn)行變更的程序。 程序嗎？ 21. 這些程序在所抽查的藥品的評(píng)估中得到了執(zhí)行了嗎？ 22. 該企業(yè)制定了什么樣的程序針對(duì)批生產(chǎn)記錄中出現(xiàn)無(wú)法解釋的偏差，或批失敗或其任何一種原料不符合指標(biāo)進(jìn)行調(diào)查？ 23. 在所抽查的藥品出現(xiàn)批偏差 /失敗時(shí)這些程序得到了完全和徹底執(zhí)行了嗎？ 24. 該企業(yè)是否有書面的控制機(jī)制，包括變更控制程序，來(lái)確保認(rèn)所生產(chǎn)的藥品符合既定的標(biāo)準(zhǔn)？ ？ 26. 是否符合所 有的指標(biāo)？ 中國(guó)最大的資料庫(kù)下載 第 34 頁(yè) 總 73 頁(yè) （產(chǎn)品暴露和灌裝區(qū)域）輸送的空氣經(jīng)過(guò) HEPA過(guò)濾器過(guò)濾并保持正壓?jiǎn)幔? ？速度是多少？是否測(cè)定關(guān)鍵區(qū)域或過(guò)濾器表面風(fēng)速？ （非無(wú)菌藥品，過(guò)程物料，和容器 /封口材料的準(zhǔn)備區(qū)域）？ ： 209d或其它為基礎(chǔ)？ 32. 測(cè)定 HEPA過(guò)濾器效果嗎？ 33. 多長(zhǎng)時(shí)間測(cè)定 一次 HEPA過(guò)濾器的完整性？用什么方法測(cè)試？ HEPA過(guò)濾器的空氣流速？ ？該程序描述了取樣位置，與工作性質(zhì)的關(guān)系，取樣頻率及科學(xué)合理的取樣計(jì)劃嗎？描述制定取樣程序的基礎(chǔ)。 ？ 37. 報(bào)告對(duì)下列區(qū)域用動(dòng)態(tài)取樣方法取活性樣品的頻率： a. 產(chǎn)品暴露區(qū)域 ，取樣周期長(zhǎng)度，和取樣是在動(dòng)態(tài)還是靜態(tài)時(shí)進(jìn)行的。 類型（ STA，離心取樣器，等） ，而不會(huì)有諸如因微生物或培養(yǎng)基受到碰撞或干燥而對(duì)其存活性造成有害影響嗎？ 。 42. 測(cè)定沉降菌嗎？描述暴露時(shí)間長(zhǎng)度；取樣頻率；位置（包括接近關(guān)鍵操作部位）；微生物限定值。 ？做到什么水平（種，屬）？ 中國(guó)最大的資料庫(kù)下載 第 35 頁(yè) 總 73 頁(yè) ，酵母菌，通過(guò)增菌研究能夠檢測(cè)到細(xì)菌嗎？是否進(jìn)行厭氣菌監(jiān)測(cè)？ ？ 46對(duì)抗生素或其它抗菌 藥 /細(xì)菌抑制劑使用滅活劑嗎（如，青霉素酶）？該企業(yè)能表明它們有效嗎？（能拿到記錄嗎？計(jì)算正確嗎？） 47. 培養(yǎng)時(shí)間多長(zhǎng)，培養(yǎng)溫度多少？ ？ 49. 使用什么樣的取樣裝置？空氣取樣量多少？ 50. 每個(gè)位置取多少樣？對(duì)結(jié)果進(jìn)行平均嗎？ ？ ，環(huán)境監(jiān)測(cè)結(jié)果合格嗎？（描述所有偏差和企業(yè)的反應(yīng)）。 ？ 警值和動(dòng)作限值是多少？ ？ ？ 57. 對(duì)與藥品接觸表面的檢測(cè)采用了什么類型的監(jiān)測(cè)儀器（ RODAC，擦拭等）？ ？管理層有沒(méi)有對(duì)變更進(jìn)行評(píng)估以確定是否需要再驗(yàn)證？ /消毒 、消毒 /滅菌的書面程序嗎？ 、消毒 /滅菌？ 衣程序。 62. 如果凍干是由一家外部企業(yè)完成的，報(bào)告該企業(yè)的名稱和地址。如果凍干是在企業(yè)內(nèi)完成的，報(bào)告下列內(nèi)容： 中國(guó)最大的資料庫(kù)下載 第 36 頁(yè) 總 73 頁(yè) 。 ；用什么氣體排除真空及其是否是無(wú)菌的；和溫度控制系統(tǒng)。 ，包括當(dāng)裝入凍干機(jī)時(shí)保護(hù)產(chǎn)品免受污染的程序。 ？ ，是在真空條件下？如果不在真空條件下，使用何種氣體及該氣體經(jīng)過(guò)滅菌嗎？ ，描述在該階段如何保護(hù)已凍干的產(chǎn)品免受污染。 ？ （包括所使用的滅菌劑 /清潔劑和暴露周期）。 、滅菌的？ 73. 凍干產(chǎn)品的無(wú)菌處理過(guò)程是否經(jīng)過(guò)下列驗(yàn)證： (a)培養(yǎng)基灌裝研究 (b)其它（予以描述） ，所進(jìn)行的灌裝是否專門為評(píng)估該凍干工藝而做，還是作為無(wú)菌灌裝工藝的一部分？ （允許的污染比例）？如 果不是，使用了什么標(biāo)準(zhǔn)？ ？ ，凍干腔室拉到多高的真空？ 相同嗎？ ？ ？ 。 ？ 中國(guó)最大的資料庫(kù)下載 第 37 頁(yè) 總 73 頁(yè) （氮?dú)猓諝?，其它氣體）？ （如，時(shí)間，加熱速度，溫度 ，共晶熔化時(shí)間）進(jìn)行了驗(yàn)證？（檢查所抽取的藥品和至少三個(gè)具有不同的物理和化學(xué)性質(zhì)的其它藥品的驗(yàn)證記錄）。 。周期參數(shù)和所觀測(cè)的結(jié)果在驗(yàn)證范圍內(nèi)嗎？ ，包括性狀，濕度，等項(xiàng)目嗎？ ？ 。 89. 什么樣的水可用于： b. 非產(chǎn)品接觸面 洗 /無(wú)菌注射用水？ ，簡(jiǎn)要描述生產(chǎn)，輸送和儲(chǔ)存系統(tǒng)和溫度。 /微生物控制。 ？ ，是否合格？（如果不合格，描述差距及該企業(yè)的反應(yīng)）。 ？有無(wú)對(duì)這些變化進(jìn)行評(píng)估以確定是否需要重新驗(yàn)證？ 方法？如果采用的是干熱法，報(bào)告一個(gè)周期的時(shí)間 /溫度。 ？ 98. 如果使用的是腐蝕性清洗劑，是什么清洗劑？ ？ 中國(guó)最大的資料庫(kù)下載 第 38 頁(yè) 總 73 頁(yè) 。 ： a. 原料 ：家兔或鱟試劑（ LAL）？ ？該企業(yè)有最初挑戰(zhàn)研究時(shí)內(nèi)毒素回收率數(shù)據(jù)嗎？ 次現(xiàn)場(chǎng)檢查之后除熱原方法有任何改變 /增加 /去除嗎？這些改變有無(wú)經(jīng)過(guò)評(píng)估以確定是否需要再驗(yàn)證？ ，報(bào)告該機(jī)構(gòu)的名稱和地址。 a微粒 。 ？ ，主要是那種類型的微粒？ /類型的調(diào)查結(jié)果（非目測(cè)檢查） ，要目檢已通過(guò)該企業(yè)檢查的有代表性數(shù) 量的樣品（至少 100個(gè)）。報(bào)告所檢查的數(shù)量；通過(guò)的數(shù)量；失敗的數(shù)量。（可抽取庫(kù)存的產(chǎn)品進(jìn)行此項(xiàng)檢查，該企業(yè)對(duì)不溶性微粒的正常拒絕水平是多少（％）？） ，提供該設(shè)備的名稱和靈敏度。 ，動(dòng)作值和拒絕水平是多少？ 113簡(jiǎn)要描述當(dāng)其中一種水平超標(biāo)時(shí)該企業(yè)的處理方法（如可能應(yīng)附上 SOP） ？ ，報(bào)告該機(jī)構(gòu)的名稱與地址。 性微粒污染的測(cè)試有任何變更嗎（如，儀器方面）？這些改變有無(wú)經(jīng)過(guò)評(píng)估以確定再驗(yàn)證的需求？ 中國(guó)最大的資料庫(kù)下載 第 39 頁(yè) 總 73 頁(yè) ？ a. 溶液劑； ； c. 凍干劑； d. 粉末分裝。 118. 這些產(chǎn)品用到制瓶（制袋）、 裝填，封口 聯(lián)動(dòng)機(jī)器了嗎？ ？ ？（如有，描述該企業(yè)無(wú)菌工藝生產(chǎn)這些產(chǎn)品的理由）。 ？他們通過(guò)了 USP防腐效力測(cè)試了嗎？ ，應(yīng)記錄何處可以取得該資料。 如果該企業(yè)沒(méi)有對(duì)特別參數(shù)進(jìn)行記錄，或不愿意出示，應(yīng)記錄由此可能產(chǎn)生的影響。 注： 如果在生產(chǎn)和 /或驗(yàn)證階段使用了生物指示劑，列出所使用的各種指示劑資料。 ：如果所檢查的企業(yè)是一家合同滅菌商，選擇一種原料藥 /容器－封口系統(tǒng)并跟蹤一個(gè)完整的滅菌過(guò)程。盡可能完成多一些項(xiàng)目，特別是通則項(xiàng)下和該原料藥 /容器－封口系統(tǒng)中所用的滅菌方法類型。有關(guān) FDA對(duì)合同滅菌商的責(zé)任和地位方面的政策參見達(dá)標(biāo)政策指南 。 （高壓滅菌器）的制造商。 ？ （如，蒸汽，過(guò)壓空氣，過(guò)熱水）？ ，相對(duì)腔室而言?shī)A層保持多少壓力 /溫度？ ？ ？為防止產(chǎn)生冷凝水對(duì)過(guò)濾器殼體加熱嗎？ 130. 滅菌周期控制是手動(dòng)的還是程控的？ （如，玻璃水銀溫度計(jì)，熱電偶， RTD，壓力表）？ ？基準(zhǔn)可追溯至 NIST嗎？ 中國(guó)最大的資料庫(kù)下載 第 40 頁(yè) 總 73 頁(yè) 蒸汽噴嘴 ，對(duì)其進(jìn)行描述（此種情況應(yīng)有不止一個(gè)蒸汽進(jìn)管） 高壓滅菌器，蒸汽生產(chǎn)系統(tǒng)的能力是多少？ ？（將主工藝記錄 /SOP中的參數(shù)與所抽取產(chǎn)品的生產(chǎn)記錄進(jìn)行比較）。 ： （ psi） （按壓力對(duì)時(shí)間描述） ？ 137. 上述參數(shù)是如何監(jiān)測(cè)的（如未監(jiān)測(cè)，應(yīng)說(shuō)明）： 監(jiān)測(cè)冷點(diǎn)嗎？ （如，空氣質(zhì)量，水質(zhì)，預(yù)警值，等）。 ？這些改變有無(wú)經(jīng)過(guò)評(píng)估以確定是否需要再驗(yàn)證？ ，包括： (1)設(shè)備的安裝確認(rèn)； (2)設(shè)備運(yùn)行確認(rèn)； (3)帶產(chǎn)品的性能確認(rèn)； (4)什么情況下系統(tǒng)需要再驗(yàn)證和執(zhí)行程序。 ： (1)空載熱分布研究； (a)運(yùn)轉(zhuǎn)次數(shù)； (b)是否確定冷點(diǎn)； (c)報(bào)告該企業(yè)允許的偏差和實(shí)際發(fā)現(xiàn)的偏差； (2) 所進(jìn)行的熱穿透研究； (a)對(duì)每一種裝載形式 /對(duì)使用的每一種體積的容器都進(jìn)行了驗(yàn)證？ (b)每一種形式的運(yùn)轉(zhuǎn)次數(shù)？ (c)每一種形式均測(cè)定了冷點(diǎn)了嗎？ 中國(guó)最大的資料庫(kù)下載 第 41 頁(yè) 總 73 頁(yè) (3)使用的是那種溫度測(cè)量系統(tǒng)？其對(duì)每一個(gè)熱電偶均打印出獨(dú)立的讀數(shù)嗎？ (4)使用的是什么類型的熱電偶？在每次運(yùn)轉(zhuǎn)前后均校正了嗎？ (5)校正時(shí)用了冰點(diǎn)參照標(biāo)準(zhǔn)了嗎？ (6) 高溫對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)是否均有 NBS可追溯性嗎？ (7)如果在驗(yàn)證時(shí)使用了生物指示劑： (a)指示劑類型； (b)指示劑來(lái)源； (c)是哪種微生物？ (1)濃度是多少？ (2) D值是多少？ (d) 生物指示劑是以 “終點(diǎn)”還是“數(shù)量減少”方式使用的？ (1)如果發(fā)現(xiàn)了生物指示劑陽(yáng)性（這是不希望出現(xiàn)的），該企業(yè)做出了什么反應(yīng)？現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告應(yīng)包括記錄和反應(yīng)。 ，如發(fā)現(xiàn)了熱分布或熱穿透研究不一致，該企業(yè)是如何糾正的或就這樣接受了嗎？ ，產(chǎn)品粘性等確定了延滯時(shí)間了嗎，是否分別調(diào)整了滅菌周期？ （不包括除熱原） ，報(bào)告其名稱和地址。 ，報(bào)告下列內(nèi)容： ； （內(nèi)部體積）； ； 147