【正文】 是什么類型的熱電偶？在每次運轉(zhuǎn)前后均校正了嗎？(5)校正時用了冰點參照標(biāo)準(zhǔn)了嗎？(6) 高溫對照標(biāo)準(zhǔn)是否均有NBS可追溯性嗎？(7)如果在驗證時使用了生物指示劑：(a)指示劑類型；(b)指示劑來源；(c)是哪種微生物？(1)濃度是多少？(2) D值是多少？(d) 生物指示劑是以“終點”還是“數(shù)量減少”方式使用的？(1)如果發(fā)現(xiàn)了生物指示劑陽性（這是不希望出現(xiàn)的），該企業(yè)做出了什么反應(yīng)？現(xiàn)場檢查報告應(yīng)包括記錄和反應(yīng)。，如發(fā)現(xiàn)了熱分布或熱穿透研究不一致，該企業(yè)是如何糾正的或就這樣接受了嗎？，產(chǎn)品粘性等確定了延滯時間了嗎，是否分別調(diào)整了滅菌周期？（不包括除熱原），報告其名稱和地址。，報告下列內(nèi)容：；（內(nèi)部體積）；；147. 該滅菌器是裝備有風(fēng)扇還是僅靠對流進(jìn)行熱分布？？？？151. 使用的是什么類型的監(jiān)測和控制傳感器（如，玻璃水銀溫度計，熱電偶，RTD，壓力表）？多長時間校正一次？（將主工藝記錄/SOP中的參數(shù)與所抽取的產(chǎn)品的生產(chǎn)記錄進(jìn)行比較）？？？（如未監(jiān)測，予以說明）156. 報告其它參數(shù)（如，空氣質(zhì)量，報警值，等）。如果在日常生產(chǎn)周期內(nèi)使用了生物指示劑，完成附件B部分。？這些改變有無經(jīng)過評估以確定再驗證的需求？：(a)設(shè)備安裝確認(rèn)；(b)設(shè)備運行確認(rèn)；(c) 帶產(chǎn)品的性能確認(rèn)；(d)什么情況下需要進(jìn)行再驗證和具體執(zhí)行程序。：(1)空載熱分布研究；(a) 運轉(zhuǎn)次數(shù)；(b) 測定冷點了嗎；(c) 報告期允許的偏差和實際發(fā)現(xiàn)的偏差；(2)進(jìn)行了下列熱穿透研究：；(a)對每種裝載方式/所用的不同大小容器；(b)每種裝載方式的運轉(zhuǎn)次數(shù)；(c)每種裝載方式均測了冷點了嗎？(3) 使用的是什么類型的溫度測試系統(tǒng)？(4)每次使用前后均對熱電偶校正了嗎？(5)校正時用了冰點參照標(biāo)準(zhǔn)了嗎？(6) 高溫參照標(biāo)準(zhǔn)是否均有NBS可追溯性？(7)如果在驗證時使用了生物指示劑：(a)指示劑類型；(b)指示劑來源；(c)微生物的類型；(1)濃度；(2) D值；(d)生物指示劑是以“終點”還是“數(shù)量下降”方式使用的？如果發(fā)現(xiàn)了生物指示劑陽性（這是不希望出現(xiàn)的），該企業(yè)做出了什么反應(yīng)？ ，如發(fā)現(xiàn)了熱分布或熱穿透研究不一致，該企業(yè)是如何糾正的或就這樣接受了嗎？，產(chǎn)品粘性，等確定了延滯時間了嗎，是否分別調(diào)整了滅菌周期？（容器/封口材料；生產(chǎn)設(shè)備）用此方法滅菌？163. 滅菌劑是什么，滅菌劑濃度和暴露時間是多少？，被滅菌物經(jīng)過最終清洗和/或經(jīng)空氣風(fēng)干嗎？。？？，包括文件的完整性，挑戰(zhàn)性研究所使用的微生物類型，和結(jié)果。？這些變更是否經(jīng)過評估以確定是否需要再驗證？，報告其名稱和地址。，報告滅菌器的制造商名稱。？174. 環(huán)氧乙烷與載氣的比例是多少（％）（如，12% 環(huán)氧乙烷/88%氟利昂；10% 環(huán)氧乙烷/90% CO，等）？（說明哪一種）？，經(jīng)過環(huán)氧乙烷滅菌的是設(shè)備、容器、封口材料還是其它。？（將主工藝記錄/SOP中的參數(shù)與說抽取的產(chǎn)品的生產(chǎn)記錄進(jìn)行比較）？（說明是滅菌室外還是室內(nèi)，或都做，在滅菌周期的開始階段）？，相對濕度和溫度的指標(biāo)和觀察到的參數(shù)是多少？？周期參數(shù)：（mm Hg, in. H2O）；（在充環(huán)氧乙烷前或充氣過程中）； ；；（％）；在滅菌周期一開始；在滅菌過程中；（熱交換器）或保溫；(mg/L)；？i. 產(chǎn)品暴露在滅菌劑內(nèi)的時間(hrs.)；？（排空次數(shù)）；？（當(dāng)沒有監(jiān)測時應(yīng)說明）。（如，滅菌室內(nèi)壓力，環(huán)氧乙烷濃度分析，環(huán)氧乙烷總量測定，等）。，或者在一個環(huán)氧乙烷滅菌系統(tǒng)內(nèi)有多個環(huán)氧乙烷滅菌點，當(dāng)所有的滅菌室/滅菌點均同時運行時，該系統(tǒng)維持既定的環(huán)氧乙烷濃度水平的能力是多少？，內(nèi)徑，該供應(yīng)線所服務(wù)的設(shè)備數(shù)量。？說明濃度。報告附件B所要求的有關(guān)所使用的生物指示劑資料。殘留程度（說明時間，溫度等）（如，存放在強(qiáng)制通風(fēng)區(qū)域，存放在倉儲區(qū)等）。，如果存在的話。(ppm)，乙二醇乙醚濃度(ppm)，氯乙醇濃度(ppm)分別是多少？？（當(dāng)拿不到時應(yīng)說明），報告該機(jī)構(gòu)的名稱和地址。？這些變更有無經(jīng)過評估以確定是否需要再驗證？，用于：(a)設(shè)備安裝確認(rèn)(b)設(shè)備運行確認(rèn)(c) 帶待滅菌產(chǎn)品的性能確認(rèn)(d)什么情況下需要再驗證和具體執(zhí)行程序。：(1)空載室內(nèi)溫度分布研究(a)研究的次數(shù)(b)所使用的探頭數(shù)量及其位置(c)報告企業(yè)允許的偏差和實際發(fā)現(xiàn)的偏差(2)空載室內(nèi)環(huán)氧乙烷濃度分布研究(a)研究的次數(shù)(b)所使用的探頭數(shù)量及其位置(c)報告企業(yè)允許的偏差和實際發(fā)現(xiàn)的偏差(3)空載室內(nèi)相對濕度測量研究(a)研究的次數(shù)(b)所使用的探頭數(shù)量及其位置(c)報告企業(yè)允許的偏差和實際發(fā)現(xiàn)的偏差(4)所進(jìn)行的熱/ 環(huán)氧乙烷穿透研究(a)對每種裝載形式均進(jìn)行了研究(b)每種裝載形式運轉(zhuǎn)的次數(shù)(c)每一種裝載結(jié)構(gòu)均進(jìn)行了“冷點”測試(5)使用的是什么類型的溫度/ 環(huán)氧乙烷/相對濕度測量系統(tǒng)？(6)該儀器按照既定的計劃校正了嗎，當(dāng)需要是能追溯至NIST 標(biāo)準(zhǔn)嗎？(7)在進(jìn)行每次研究前后測量系統(tǒng)均經(jīng)過校正嗎？(8)如果在驗證中使用了生物指示劑：(a)指示劑的類型(b)指示劑來源(c)所用的微生物種類(1)濃度(2) D值(d)其放置是否以熱/環(huán)氧乙烷穿透研究數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)？(9)生物指示劑是以“終點”還是“數(shù)量減少”方式使用的？(10)如果發(fā)現(xiàn)了生物指示劑陽性（這是不希望出現(xiàn)的），該企業(yè)做出了什么反應(yīng)？(11)如果不是使用生物指示劑來測定滅菌效果，采用了什么方法？，用輻射法滅菌的是設(shè)備、容器、封口材料或其它物料？。（如，β，γ）c. 輻射源(如., 鈷 60)e. 裝載物內(nèi)放射量計的擺放方式，報告其名稱和地址。（如， NIST起始對照源的可追溯性，等）。，滅菌周期參數(shù)是多少？（將資料與所抽取的藥品相比較）。202. 企業(yè)對下列指標(biāo)的參數(shù)和實際測定的水平是多少：(1) 分批，報告時間(2) 按連續(xù)性流程，報告?zhèn)鬏斞b置速度(Mrad/hr.)(Mrad)可接受的最大劑量可接受的最小劑量？204. 該企業(yè)多長時間繪制一次該滅菌室的計量分布圖？205. 對上述參數(shù)是如何監(jiān)測的（當(dāng)未監(jiān)測時應(yīng)說明）？206. 在日常進(jìn)行滅菌時使用放射量計和/或生物指示劑嗎？它們是用來確定一次滅菌能否放行的嗎？如果是，附上放行參數(shù)。？如果有，這些變更是否經(jīng)過評估以確定是否需要再驗證？：對每種 物料均制定了最低滅菌劑量了嗎？采用什么方法制定該滅菌劑量的？（如，AAMI Bl, 82,等。進(jìn)行任何劑量設(shè)定必須將待滅菌物料的數(shù)量和自然生物負(fù)荷的抵抗力考慮進(jìn)去）。對物料建立了無菌保證水平(SAL)了嗎？：對每種待滅菌的物料均確定了一種裝載模式了嗎？每種裝載模式應(yīng)描述在輻射室內(nèi)物料單元的裝載位置和數(shù)量。：用實際物料或用與實際物料密度相近的模擬料對輻射室內(nèi)物料內(nèi)部的劑量分布進(jìn)行測試了嗎，？對有不同輸送路徑的輻射室，必須對每種輸送路徑制作物料內(nèi)劑量分布圖。測出最低和最高劑量區(qū)域了嗎（對每種輸送路徑）？：對每一種物料均單獨設(shè)定周期計時器以確保能獲得最低需要劑量嗎？212. 如果在驗證時使用了生物指示劑：(1)濃度(2) D值？粉針分裝（即，無菌過濾，結(jié)晶，噴霧干燥，環(huán)氧乙烷氣體處理，等）。？如果不是，確定可能受到該企業(yè)生產(chǎn)的其它藥品交叉污染的可能性。216. 青霉素類藥品與非青霉素類藥品使用同一設(shè)施生產(chǎn)嗎？（如，如何保持100級條件？取樣點在什么位置？監(jiān)測非活性塵粒嗎？）。監(jiān)測結(jié)果合格嗎？如果不合格，該企業(yè)作出了什么反應(yīng)？檢查了幾個月的數(shù)據(jù)？？粉針分裝驗證？221. 粉針分裝程序有無通過用培養(yǎng)基灌裝方法，輔料分裝方法，或其它方法（描述）進(jìn)行驗證？（包括頻次，是否作為獨立批或混入產(chǎn)品批內(nèi)；通常分裝的容器數(shù)量等）。（或最少3次的運行結(jié)果，以數(shù)量大的為準(zhǔn)）。結(jié)果合格嗎？檢查了多少批分裝的結(jié)果？，該企業(yè)的有關(guān)指標(biāo)和程序怎么樣？輔料分裝？？？如果不是，且允許的輔料分裝的預(yù)警值及動作水平較高，確定其理由。？過濾除菌I）.除菌過濾器：；；；；；。？？？？？？？？概述測試程序（或附上文件）？滅菌工藝經(jīng)過驗證嗎？（附上SOP）？這種方法經(jīng)過驗證嗎？（附上SOP）？其更換頻次經(jīng)過驗證嗎？濾器驗證？（如果該試驗是由外面單位進(jìn)行的，報告其名稱和地址）。概述試驗結(jié)果或附上文件。242該測試的條件盡可能復(fù)制實際使用條件嗎？，該企業(yè)將該驗證發(fā)現(xiàn)延伸至有著相似的性質(zhì)和工藝條件的相關(guān)產(chǎn)品嗎？如果是，是否將這種延伸的理由文件化？？：i. 流速，壓力，體積；，包括pH,離子的濃度，表面張力。對要過濾的溶液有一個表面張力（厘泊）的限值嗎？如果適用的話，該企業(yè)決定在已延長時間的情況下確定了粘度提高的效果了嗎？，進(jìn)行了最差狀況的驗證嗎？例如，該企業(yè)正在進(jìn)行連續(xù)性的配制/灌裝/封口操作并在使用已延長使用時間的濾器。II）.無菌灌裝，包括在實際生產(chǎn)過程中對關(guān)鍵區(qū)域的環(huán)境監(jiān)測（如，如何保持100級潔凈度，取樣點在什么位置；對原料測試了微生物負(fù)荷了嗎？）246. 檢查幾個有代表性生產(chǎn)月份的監(jiān)測數(shù)據(jù)，包括所抽取批次產(chǎn)品生產(chǎn)階段。結(jié)果合格嗎？如不合格，該企業(yè)作出了什么反應(yīng)？？？（描述）249. 如果采用了培養(yǎng)基灌裝，報告所采用的方法和結(jié)果，包括：進(jìn)行的次數(shù)；每次灌裝了多少瓶；瓶的大小和灌裝量；所使用的培養(yǎng)基，培養(yǎng)周期，溫度和結(jié)果；允許的污染比例..,對不符合給定標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果該企業(yè)有什么反應(yīng)。？，簡要描述其方法（包括頻次，是否作為獨立批或混入產(chǎn)品批內(nèi)；通常分裝的容器數(shù)量，允許的污染比例，等）。（或最少3次的運行結(jié)果，以數(shù)量大的為準(zhǔn)）。結(jié)果合格嗎？ ，該企業(yè)的有關(guān)指標(biāo)和程序有無變動？254. 對每一班均進(jìn)行了培養(yǎng)基灌裝嗎？255. 所有人員均參與了培養(yǎng)基灌裝計劃嗎？？257. 如果在實際生產(chǎn)中使用了終端過濾器，在培養(yǎng)基灌裝中使用了嗎？？？？（如果是，請解釋原因）？？（灌裝前/后，培養(yǎng)以后等）？ I或其它來源（如是其它來源，予以描述，包括所使用的微生物類型）。？268. 對陽性瓶內(nèi)的微生物鑒別出了其種了嗎？？270. 所檢查產(chǎn)品的有效期是多少？？？，報告其名稱和地址。？最近一次審核時間是？，負(fù)責(zé)無菌測試人員是什么資格？、效價，熱原，不溶性微粒檢測，和其它測試的適宜的書面程序嗎？：所有要求的測試都正確地進(jìn)行了嗎，測試結(jié)果合格嗎？，或前六個月的，以時間長的為準(zhǔn)。在下列方面該企業(yè)的總體失敗比例是多少：？待檢樣品的存放條件是什么樣的？？。如何確定屬于“假陽性”的？如果不能將無菌失敗的原因確定為由生產(chǎn)環(huán)境或?qū)嶒炇义e誤引起，在放行該有疑問的批產(chǎn)品方面該企業(yè)做出了什么樣的決定？（附上復(fù)測記錄）282無菌灌裝產(chǎn)品與最終滅菌的產(chǎn)品的“假陽性”比例相近嗎？如果無菌灌裝的假陽性比例明顯高于最終滅菌產(chǎn)品的比例，而且他們都是采用類似的無菌測試方法，那么該比例說明是真的污染而不是“假陽性”，此時就應(yīng)對無菌工藝進(jìn)行深入檢查。，對該方法進(jìn)行驗證了嗎？？？有層流罩嗎？（如，監(jiān)測類型與取樣位置，取樣設(shè)備，頻次）？287. 將該企業(yè)對實驗室規(guī)定的環(huán)境指標(biāo)與前三個月的監(jiān)測數(shù)據(jù)相比較。結(jié)果合格嗎？如不合格，對于下列方面該企業(yè)采取了什么措施：(a)環(huán)境指標(biāo)(b)在環(huán)境測試結(jié)果不合格期間生產(chǎn)的產(chǎn)品？，測量，監(jiān)測儀器（溫度計，熱電偶系統(tǒng)，壓力表，pH計等。）均經(jīng)過校正嗎？？，周期性檢查和再校正嗎，包括其時間間隔和指標(biāo)？。報告在該企業(yè)能否獲得源代碼文件.每種生物指示劑和/或產(chǎn)品單獨一頁（如，接種后的載體，接種后的產(chǎn)品，接種后的模擬產(chǎn)品等）？（報告品牌和制造商）或是企業(yè)自己制備的？（說明微生物的來源，描述傳代、儲存和制備方法。）（說明種，屬）？？？？？？？（即，USP, NASA,等）。（說明所使用的培養(yǎng)基，最佳和實際培養(yǎng)時間和溫度。）？（詳細(xì)說明）？。（hrs.）？有這方面的時間規(guī)定嗎？如果超過了怎么辦？15. 平均每月滅菌柜次是多少？？（放行，改變標(biāo)簽，再滅菌，銷毀，等）？：，櫥柜等的類型（如果儲存在冷庫和冰箱內(nèi)，說明是否不會凍結(jié)）；；（如知道）；。，描述：（包括接收批的有效期，被取樣的批等。）；？？（如果有，予以說明），報告該機(jī)構(gòu)的名稱和地址。？（報告類型，品牌和如何使用的）。Food and Drug AdministrationCompliance Program Guidance ManualFDA檢查員指導(dǎo)手冊： 56002F Active Pharmaceutical Ingredient Process Inspections (Drug Quality Assurance)56002F原料藥生產(chǎn)檢查（藥品質(zhì)量保證）目 錄現(xiàn)場檢查報告要求 …………………………………………………55第I部分背景 …………………………………………………………………56第II部分實施 …………………………………………………………………57第III部分檢查