【正文】 計(jì)算機(jī)、生產(chǎn)工藝、實(shí)驗(yàn)室方法），比如驗(yàn)證方案和報(bào)告的審核和批準(zhǔn)。 ? 質(zhì)量控制部門體系的人員培訓(xùn) /資質(zhì)確認(rèn)。 ICH Q7A中關(guān)于質(zhì)量系統(tǒng)的參考： ? 第二部分：質(zhì)量管理 ? 第十三部分：變更控制 ? 第十四部分：物料的拒收和再利用 ? 第十五部分：客戶投訴和召回 ? 第十六部分：合同生產(chǎn)商（包括實(shí)驗(yàn)室） 廠房設(shè)施和設(shè)備系統(tǒng) 對(duì)于下面列出的各方面而言，企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的書(shū)面規(guī)程，以及由這些書(shū)面規(guī)程所生成的文件。對(duì)企業(yè)履行書(shū)面規(guī)程的情況進(jìn)行確認(rèn)。檢查時(shí)所發(fā)現(xiàn)的問(wèn) 題不僅在這一系統(tǒng)中存在，在其他系統(tǒng)中也照 13 樣存在，這就要求擴(kuò)大檢查的范圍。除質(zhì)量系統(tǒng)外，該系統(tǒng)被定為檢查對(duì)象時(shí)，應(yīng) 針對(duì)下面列出 的所有方面進(jìn)行檢查，其檢查的深度可以根據(jù)制訂的檢查策略而定。 1． 廠房設(shè)施 ? 清潔和維護(hù)。 ? 廠房布局圖；用于避免交叉污染（包括非藥物性物料的生產(chǎn)）的人流和物料。 ? 高刺激性物料（如、青霉素、β內(nèi)酰胺、類固醇、激素和內(nèi)毒素）的專用區(qū)域或污染控制。 ? 公共設(shè)施包括蒸汽、 氣體 、壓縮空氣、加熱、通風(fēng)和空調(diào)系統(tǒng)（ HVAC）應(yīng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)和 實(shí)施適當(dāng)?shù)谋O(jiān)控（注：該系統(tǒng)只包含那些輸出物不進(jìn)入 API的設(shè)施，如，用于冷 卻 /加熱塔的水）。 ? 照明、排污和廢物處理、清洗和如廁設(shè)施。 ? 對(duì)廠房實(shí)施改變的控制系統(tǒng)。 ? 廠房衛(wèi)生，包括使用滅鼠劑、殺真菌劑、殺蟲(chóng)劑、清潔和消毒液。 ? 人員培訓(xùn)和資質(zhì)確認(rèn)。 2． 生產(chǎn)設(shè)備 ? 必要時(shí)，設(shè)備的安裝、運(yùn)行和性能確認(rèn)。 ? 設(shè)備的設(shè)計(jì)、尺寸以及適宜的方位。 ? 設(shè)備表面不得對(duì)所生產(chǎn)的物料產(chǎn)生反應(yīng)性、釋放性或吸附性，以免影響質(zhì)量。 ? 設(shè)備（如，反應(yīng)釜、容器）以及固定安裝的生產(chǎn)線應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)示。 ? 設(shè)備運(yùn)行所需的物質(zhì)（如，潤(rùn)滑劑、加熱劑或冷卻劑），不得與起始物料、中間體、 API成品和容器接觸。 ? 對(duì)清潔規(guī)程和清潔驗(yàn)證應(yīng)進(jìn)行審 核，確保將殘留物、微生物 （必要時(shí)還包括內(nèi)毒素） 控制在標(biāo)準(zhǔn)水平 以內(nèi) 。 ? 校驗(yàn) 工作 所 采用 的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)和法定的標(biāo)準(zhǔn)，最好是 NIST、 USP、或其他國(guó)家政府公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定部門 設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)保持一致。 ? 設(shè)備的確認(rèn)、校驗(yàn)和維護(hù)，包括計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的確認(rèn) /驗(yàn)證和安全措施。 ? 任何偏差的文件記錄（關(guān)鍵偏差的調(diào)查在質(zhì)量系統(tǒng)的檢查中涉及）。 ? 人員培訓(xùn)和資質(zhì)確認(rèn) ICH Q7A中關(guān)于廠房設(shè)施和設(shè)備系統(tǒng)的參考： ? 第四部分：建筑和廠房 ? 第五部分：生產(chǎn)設(shè)備 ? 第六部分：文件和記錄 物料系統(tǒng) 對(duì)于下面列出的各方面而言，企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的書(shū)面規(guī)程，以及由這 些書(shū)面規(guī)程所生成的文件。對(duì)企業(yè)履行書(shū)面規(guī)程的情況進(jìn)行確認(rèn)。檢查的范圍并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括起始物料和中間體。檢查時(shí)所發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題不僅在這一系統(tǒng)中存在，在其他系統(tǒng)中也照樣存在，這就要求擴(kuò)大檢查的范圍。除質(zhì)量系統(tǒng)外，該系統(tǒng)被定為檢查對(duì)象時(shí)，應(yīng)針對(duì)下面列出的所有方面進(jìn)行檢查，其檢查的深度可以根據(jù)制訂的檢查策略而定。 ? 人員的培訓(xùn) /資質(zhì)確認(rèn)。 ? 起始物料、容器的鑒別。 14 ? 儲(chǔ)存條件。 ? 所有物料和 API的存放，包括再加工物料、待驗(yàn)直到檢驗(yàn)后放行的物料。 ? 使用規(guī)定方式并根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)收集和檢驗(yàn) 代表性樣品。 ? 評(píng)估關(guān)鍵物料供應(yīng)商的 系統(tǒng)。 ? 不符合可接受標(biāo)準(zhǔn)的任何起始物料、中間體或容器的拒收。 ? 起始物料、中間體或容器的復(fù)驗(yàn) /復(fù)檢。 ? 不合格物料的待驗(yàn)和及時(shí)處理。 ? 用于 API生產(chǎn)的工藝用水的適應(yīng)性，包括水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、維護(hù)、驗(yàn)證和運(yùn)行。 ? 用于 API生產(chǎn)的工藝用氣（如，用于噴灑反應(yīng)釜的氣體）的適應(yīng)性，包括工藝用氣系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、維護(hù)、驗(yàn)證和運(yùn)行。 ? 容器和密封件應(yīng)當(dāng)無(wú)釋放性、反應(yīng)性或吸附性。 ? 實(shí)施變更的控制系統(tǒng)。 ? 計(jì)算機(jī)化或自動(dòng)化程序的確認(rèn) /驗(yàn)證以及安全性。 ? 每批 API成品的銷售記錄。 ? 任何偏差的文件記錄（關(guān)鍵偏差的調(diào)查在質(zhì)量系統(tǒng)的檢查中涉及）。 ICH Q7A中關(guān)于物料系統(tǒng)的參考： ? 第七部分：物料管理 ? 第十部分：儲(chǔ)存和銷售 ? 第 ：水 ? 第六部分：文件和記錄 生產(chǎn)系統(tǒng) 對(duì)于下面列出的各方面而言，企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的書(shū)面規(guī)程，以及由這些書(shū)面規(guī)程所生成的文件。對(duì)企業(yè)履行書(shū)面規(guī)程的情況進(jìn)行確認(rèn)。檢查的范圍并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括起始物料和中間體。檢查時(shí)所發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題不僅在這一系統(tǒng)中存在，在其他系統(tǒng)中也照樣存在，這就要求擴(kuò)大檢查的范圍。除質(zhì)量系統(tǒng)外，該系統(tǒng)被定為檢查對(duì)象時(shí)，應(yīng)針對(duì)下面列出的所有方面進(jìn)行檢查，其檢查的深度可以根據(jù)制訂的檢查策略而定。 ? 人員 培訓(xùn) /資質(zhì)確認(rèn)。 ? 經(jīng)批準(zhǔn)的生產(chǎn)程序的建立、保持和記錄。 ? 實(shí)施工藝變更的控制系統(tǒng)。 ? 重大偏差的記錄和調(diào)查。 ? 實(shí)際收率與預(yù)定收率進(jìn)行比較。 ? 為生產(chǎn)步驟設(shè)定完成的時(shí)間限制。 ? 用于中間體和 API生產(chǎn)的主要設(shè)備的標(biāo)示。 ? 中間體和 API質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定理由與一致性。 ? 工藝控制、檢測(cè)和檢驗(yàn)（如， PH、溫度、純度、試劑收率、透明度）的實(shí)施和記錄。 ? 過(guò)程取樣應(yīng)當(dāng)使用避免污染 所取 物料的程序進(jìn)行。 ? 反應(yīng)物的回收（如，從母液或?yàn)V出液）； 所定的 程序和回收的物料符合既定的標(biāo)準(zhǔn)。 ? 如果溶劑在再利用或混合利用前符合既定標(biāo)準(zhǔn)，則可以進(jìn)行回收并 在相同工藝或不同工藝中采用。 15 ? API在多功能設(shè)備上的粉碎，和企業(yè)采用的避免或降低交叉污染風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防措施。 ? 工藝驗(yàn)證，包括計(jì)算機(jī)化或自動(dòng)化程序的驗(yàn)證和安全性。 ? 主批生產(chǎn)和控制記錄。 ? 批生產(chǎn)和控制記錄。 ? 任何偏差的文件記錄（關(guān)鍵偏差的調(diào)查在質(zhì)量系統(tǒng)的檢查中涉及）。 ICH Q7A中關(guān)于物料系統(tǒng)的參考： ? 第六部分：文件和記錄 ? 第八部分：生產(chǎn)和過(guò)程控制 ? 第十二部分：驗(yàn)證 ? 第十八部分： 利用細(xì)胞培養(yǎng) /發(fā)酵生產(chǎn)的 API的特殊指南 見(jiàn) 、萃取和精制工藝的檢查指南。 包裝和貼簽系統(tǒng) 對(duì)于下面列出的各 方面而言，企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的書(shū)面規(guī)程，以及由這些書(shū)面規(guī)程所生成的文件。對(duì)企業(yè)履行書(shū)面規(guī)程的情況進(jìn)行確認(rèn)。檢查的范圍并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括起始物料和中間體。檢查時(shí)所發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題不僅在這一系統(tǒng)中存在，在其他系統(tǒng)中也照樣存在，這就要求擴(kuò)大檢查的范圍。除質(zhì)量系統(tǒng)外，該系統(tǒng)被定為檢查對(duì)象時(shí)，應(yīng)針對(duì)下面列出的所有方面進(jìn)行檢查，其檢查的深度可以根據(jù)制訂的檢查策略而定。 ? 人員培訓(xùn) /資質(zhì)確認(rèn)。 ? 包材和貼簽材料的合理操作。 ? 實(shí)施包裝和貼簽操作變更的控制系統(tǒng)。 ? 標(biāo)簽的合理存放，包括批準(zhǔn)和退回。 ? 齊全的包裝記錄，包括使用過(guò)的 所有標(biāo)簽的樣本。 ? 標(biāo)簽的發(fā)放、檢驗(yàn)以及平衡的控制。 ? 注過(guò)標(biāo)簽的 API成品的檢驗(yàn)。 ? 批號(hào)的使用，含有批 /控制號(hào)的剩余標(biāo)簽的銷毀。 ? 進(jìn)行不同批號(hào)的貼簽操作時(shí) ，進(jìn)行有效的隔離和控制。 ? 標(biāo)簽上的有效期或復(fù)驗(yàn)期。 ? 包裝和貼簽操作的驗(yàn)證，包括計(jì)算機(jī)程序的驗(yàn)證和安全性。 ? 任何偏差的文件記錄（關(guān)鍵偏差的調(diào)查在質(zhì)量系統(tǒng)的檢查中涉及）。 ICH Q7A中關(guān)于包裝和貼簽系統(tǒng)的參考： ? 第九部分： API和中間體的包裝和貼簽 ? 第十七部分：代理商、經(jīng)紀(jì)人、貿(mào)易商、經(jīng)銷商、重新包裝和貼簽商 實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng) 對(duì)于下面列出的各方面而言，企業(yè)應(yīng) 當(dāng)建立相應(yīng)的書(shū)面規(guī)程，以及由這些書(shū)面規(guī)程所生成的文件。對(duì)企業(yè)履行書(shū)面規(guī)程的情況進(jìn)行確認(rèn)。檢查的范圍并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括起始物料和中間體。檢查時(shí)所發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題不僅在這一系統(tǒng)中存在，在其他系統(tǒng)中也照樣存在，這就要求擴(kuò)大檢查的范圍。除質(zhì)量系統(tǒng)外，該系統(tǒng)被定為檢查對(duì)象時(shí)，應(yīng)針對(duì)下面列出的所有方面進(jìn)行檢查，其檢查的深度可以根據(jù)制訂的檢查策略而定。 16 ? 人員的培訓(xùn) /資質(zhì)確認(rèn)。 ? 配備 足夠的實(shí)驗(yàn)室操作人員。 ? 足夠的設(shè)備和設(shè)施。 ? 分析儀器和設(shè)備的校驗(yàn)和維護(hù)計(jì)劃。 ? 計(jì)算機(jī)化或自動(dòng)化程序的驗(yàn)證和安全性。 ? 對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)品：來(lái)源、純 度和含量，必要時(shí)通過(guò)檢驗(yàn)確定與現(xiàn)存官方對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)品的等效性。 ? 色譜系統(tǒng)的系統(tǒng)適應(yīng)性檢查。 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、標(biāo)準(zhǔn)和代表性取樣計(jì)劃。 ? 分析方法的驗(yàn)證 /確認(rèn)。 ? 對(duì)樣品進(jìn)行檢測(cè)，并通過(guò)經(jīng)批準(zhǔn)或成文的方法或等效方法進(jìn)行檢驗(yàn)。 ? 任何偏差的文件記錄（關(guān)鍵偏差的調(diào)查在質(zhì)量系統(tǒng)的檢查中涉及）。 ? 所有檢驗(yàn)和結(jié)果的概述形成的完整 檢驗(yàn)記錄。 ? 原始數(shù)據(jù)的質(zhì)量和保存（如，色譜和光譜）。 ? 原始數(shù)據(jù)結(jié)果的相關(guān)性；未使用過(guò)的數(shù)據(jù)的存放和處理。 ? 按要求執(zhí)行 充分 的 OOS程序，包括及時(shí)完成調(diào)查。 ? 給每一個(gè) API工藝建立完整雜質(zhì)圖譜的檢測(cè)方法（注：雜質(zhì)圖譜 通常與工藝相關(guān)）。 ? 足夠的留樣；留樣檢驗(yàn)的記錄。 ? 穩(wěn)定性檢測(cè)計(jì)劃，包括 顯示檢測(cè)方法能力的穩(wěn)定性 證明 。 ICH Q7A中關(guān)于實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)的參考： ? 第十一部分：實(shí)驗(yàn)室控制 ? 第六部分：文件和記錄 ? 第十二部分：驗(yàn)證 ICH Q7A中關(guān)于人員的第三部分以及關(guān)于文件和記錄的第六部分適用于所有系統(tǒng)。 在系統(tǒng)中組織和人員，包括資質(zhì)確認(rèn)和培訓(xùn)將作為系統(tǒng)運(yùn)作的一部分進(jìn)行評(píng)估。生產(chǎn)、控制或銷售記錄要求維護(hù) cGMP要求。對(duì)合同公司的檢查應(yīng)包含合同上相關(guān)的系統(tǒng)，同樣包括對(duì)質(zhì)量系統(tǒng)的評(píng)估。