【導(dǎo)讀】生物產(chǎn)品，獸藥和生物分析藥品不在本程序管轄范圍內(nèi)。品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的規(guī)定，提供進(jìn)行檢查的指南。對那些已發(fā)現(xiàn)不符。合上述要求的企業(yè)采取適宜的行動。獲得關(guān)鍵行為的資料，識別出需要采取糾正。措施和改進(jìn)的行為，評估無菌制藥行業(yè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的實(shí)施現(xiàn)狀。簡略性檢查里，只檢查影響無菌藥品質(zhì)量的主要系統(tǒng)的關(guān)鍵部分。資料表明該企業(yè)的行為符合cGMPs,檢查可以就此結(jié)束。應(yīng)當(dāng)指出從任何方面來說，這種檢查并不限制檢查員的主動性。宜時，），組成一個小組進(jìn)行檢查。方法，程序和設(shè)備方面受過較好的正規(guī)培訓(xùn)。參考CP，藥品工藝檢查，以尋求cGMP檢查方面的基本資料。在對國外的檢查也應(yīng)執(zhí)行本程序，并將對檢查的時間限制考慮進(jìn)去。在決定采用何種檢查方。時間間隔內(nèi)采用該方法，如可以在每三年或四年的檢查時。時符合一時又不符合時，也不能采用簡略性檢查。區(qū)域分局應(yīng)當(dāng)利用一切資料，是否有變化發(fā)生。，藥品問題報(bào)告程序,年度產(chǎn)品評審等。

　　

【正文】 劑量 (Mrad/hr.) (Mrad) 可接受的最大劑量 可接受的最小劑量 ？ 204. 該企業(yè)多長時間繪制一次該滅菌室的計(jì)量分布圖？ 205. 對上述參數(shù)是如何監(jiān)測的（當(dāng)未監(jiān)測時應(yīng)說明）？ 206. 在日常進(jìn)行滅菌時使用放射量計(jì)和 /或生物指示劑嗎？它們是用來確定一次滅菌能否放行的嗎？如果是，附上放行參數(shù)。 ？如果有，這些變更是否經(jīng)過評估以確定是否需 要再驗(yàn)證？ ：對每種 物料均制定了最低滅菌劑量了嗎？ 采用什么方法制定該滅菌劑量的？（如， AAMI Bl, 82,等。進(jìn)行任何劑量設(shè)定必須將待滅菌物料的數(shù)量和自然生物負(fù)荷的抵抗力考慮進(jìn)去）。 對物料建立了無菌保證水平 (SAL)了嗎？ ：對每種待滅菌的物料均確定了一種裝載模式了嗎？每種裝載模式應(yīng)描述在輻射室內(nèi)物料單元的裝載位置和數(shù)量。 ：用實(shí)際物料或用與實(shí)際物料密度相近的模擬料對輻射室內(nèi)物料內(nèi)部的劑量分布進(jìn)行測試了嗎，？ 對有不同輸送路徑 的輻射室，必須對每種輸送路徑制作物料內(nèi)劑量分布圖。 測出最低和最高劑量區(qū)域了嗎（對每種輸送路徑）？ ：對每一種物料均單獨(dú)設(shè)定周期計(jì)時器以確保能獲得最低需要劑量嗎？ 212. 如果在驗(yàn)證時使用了生物指示劑： (1)濃度 (2) D值 ？ 粉針分裝 （即，無菌過濾，結(jié)晶，噴霧干燥， 環(huán)氧乙烷 氣體處理，等）。 設(shè)施是專用于生產(chǎn)該藥品的嗎？如果不是，確定可能受到該企業(yè)生產(chǎn)的其它藥品交叉污染的可能性。 216. 青霉素類藥品與非青霉素類藥品使用同一設(shè)施生產(chǎn)嗎？ （如，如何保持 100級條件？取樣點(diǎn)在什么位置？監(jiān)測非活性塵粒嗎？） 。監(jiān)測結(jié)果合格嗎？如果不合格，該企業(yè)作出了什么反應(yīng)？檢查了幾個月的數(shù)據(jù)？ ？ 粉針分裝驗(yàn)證 ？ 221. 粉針分裝 程序有無通過用培養(yǎng)基灌裝方法，輔料分裝方法，或其它方法（描述）進(jìn)行驗(yàn)證？ （包括頻次，是否作為獨(dú)立批或混入產(chǎn)品批內(nèi)；通常分裝的容器數(shù)量等）。 /輔料分裝的結(jié)果（或最少 3次的運(yùn)行結(jié)果，以數(shù)量大的為準(zhǔn)）。結(jié)果合格嗎？檢查了多少批分裝的結(jié)果？ /輔料分裝結(jié)果不合格后，該企業(yè)的有關(guān)指標(biāo)和程序怎么樣？ 輔料分裝 ？ ？ 接受標(biāo)準(zhǔn)同培養(yǎng)基灌裝標(biāo)準(zhǔn)一樣嗎？如果不是，且允許的輔料分裝的預(yù)警值及動作水平較高，確定其理由。 ？ 過濾除菌 I） .除菌過濾器 ： ； ； ； ； ； 。 ？ ？ ？ ？ 少過濾器在測試不符合要求情況發(fā)生？ ？ ？ ？概述測試程序（或附上文件） ？滅菌工藝經(jīng)過驗(yàn)證嗎？（附上 SOP） ？這種方法經(jīng)過驗(yàn)證嗎？（附上 SOP） ？其更換頻次經(jīng)過驗(yàn)證嗎？ 濾器驗(yàn)證 挑戰(zhàn)性 試驗(yàn)以驗(yàn)證濾器 產(chǎn)品的相容性了嗎？（如果該試驗(yàn)是由外面單位進(jìn)行的，報(bào)告其名稱和地址）。概述試驗(yàn)結(jié)果或附上文件。 242該測試的條件盡可能復(fù)制實(shí)際使用條件嗎？ ，該企業(yè)將該驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)延伸至有著相似的性質(zhì)和工藝條件的相關(guān)產(chǎn)品嗎？如果是，是否將這種延伸的理由文件化？ ？ ： i. 流速，壓力，體積； ，包括 pH,離子的濃度，表面張力。對要過濾的溶液有一個表面張力（厘 泊）的限值嗎？如果適用的話，該企業(yè)決定在已延長時間的情況下確定了粘度提高的效果了嗎？ ，進(jìn)行了最差狀況的驗(yàn)證嗎？例如，該企業(yè)正在進(jìn)行連續(xù)性的配制 /灌裝 /封口操作并在使用已延長使用時間的濾器。 II） .無菌灌裝 ，包括在實(shí)際生產(chǎn)過程中對關(guān)鍵區(qū)域的環(huán)境監(jiān)測（如，如何保持 100級潔凈度，取樣點(diǎn)在什么位置；對原料測試了微生物負(fù)荷了嗎？） 246. 檢查幾個有代表性生產(chǎn)月份的監(jiān)測數(shù)據(jù)，包括所抽取批次產(chǎn)品生產(chǎn)階段。結(jié)果合格嗎？如不合格，該企業(yè)作出了什么 反應(yīng)？ ？ ？（描述） 249. 如果采用了培養(yǎng)基灌裝，報(bào)告所采用的方法和結(jié)果，包括：進(jìn)行的次數(shù)；每次灌裝了多少瓶；瓶的大小和灌裝量；所使用的培養(yǎng)基，培養(yǎng)周期，溫度和結(jié)果；允許的污染比例 ..,對不符合給定標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果該企業(yè)有什么反應(yīng)。 培養(yǎng)基灌裝法進(jìn)行再驗(yàn)證嗎？ 培養(yǎng)基灌裝法，簡要描述其方法（包括頻次， 是否作為獨(dú)立批或混入產(chǎn)品批內(nèi)；通 常分裝的容器數(shù)量，允許的污染比例，等）。 /輔料分裝的結(jié)果（或最少 3次的運(yùn)行結(jié)果，以數(shù)量大的為準(zhǔn)）。結(jié)果合格嗎？ /輔料分裝結(jié)果不合格后，該企業(yè)的有關(guān)指標(biāo)和程序有無變動？ 254. 對每一班均進(jìn)行了培養(yǎng)基灌裝嗎？ 255. 所有人員均參與了培養(yǎng)基灌裝計(jì)劃嗎？ ？ 257. 如果在實(shí)際生產(chǎn)中使用了終端過濾器，在培養(yǎng)基灌裝中使用了嗎？ ？ 了一種以上培養(yǎng)基嗎？ ？（如果是，請解釋原因） ？ ？ （灌裝前 /后，培養(yǎng)以后等）？ USP I或其它來源（如是其它來源，予以描述，包括所使用的微生物類型）。 ？ 268. 對陽性瓶內(nèi)的微生物鑒別出了其種了嗎？ ？ 性和有效期 270. 所檢查產(chǎn)品的有效期是多少？ ？ ？ ，報(bào)告其名稱和地址。 ？最近一次審核時間是？ ，負(fù)責(zé)無菌測試人員是什么資格？ 、效價(jià)，熱原，不溶性微粒檢測，和其它測試的適宜的書面程序嗎？ 錄：所有要求的測試都正確地進(jìn)行了嗎，測試結(jié)果合格嗎？ ，或前六個月的，以時間長的為準(zhǔn)。在下列方面該企業(yè)的總體失敗比例是多少： ？待檢樣品的存放條件是什么樣的？ ？ 。如何確定屬于“假陽性”的？如果不能將無菌失敗的原因確定為由生產(chǎn)環(huán)境或?qū)嶒?yàn)室錯誤引起，在放行該有疑問的批產(chǎn)品方面該 企業(yè)做出了什么樣的決定？（附上復(fù)測記錄） 282無菌灌裝產(chǎn)品與最終滅菌的產(chǎn)品的“假陽性”比例相近嗎？如果無菌灌裝的假陽性比例明顯高于最終滅菌產(chǎn)品的比例，而且他們都是采用類似的無菌測試方法，那么該比例說明是真的污染而不是“假陽性”，此時就應(yīng)對無菌工藝進(jìn)行深入檢查。 LAL測試熱原嗎，對該方法進(jìn)行驗(yàn)證了嗎？ ？ ？有層流罩嗎？ （如，監(jiān)測類型與取樣位置 ，取樣設(shè)備，頻次）？ 287. 將該企業(yè)對實(shí)驗(yàn)室規(guī)定的環(huán)境指標(biāo)與前三個月的監(jiān)測數(shù)據(jù)相比較。結(jié)果合格嗎？如不合格，對于下列方面該企業(yè)采取了什么措施： (a)環(huán)境指標(biāo) (b)在環(huán)境測試結(jié)果不合格期間生產(chǎn)的產(chǎn)品？ ，測量，監(jiān)測儀器（溫度計(jì)，熱電偶系統(tǒng)，壓力表， pH計(jì)等。）均經(jīng)過校正嗎？ ？ ，周期性檢查和再校正嗎，包括其時間間隔和指標(biāo)？ 動工藝控制系統(tǒng)。報(bào)告在該企業(yè)能否獲得源代碼文件 . 每種生物指示劑和 /或產(chǎn)品單獨(dú)一頁 （如，接種后的載體，接種后的產(chǎn)品，接種后的模擬產(chǎn)品等）？ （報(bào)告品牌和制造商）或是企業(yè)自己制備的？（說明微生物的來源，描述傳代、儲存和制備方法。） （說明種，屬）？ ？ ？ USP對蒸汽或環(huán)氧乙烷用生物指示劑的標(biāo) 準(zhǔn)嗎？ USP要求進(jìn)行測試嗎？ D值約是多少？ ？ （即， USP, NASA,等）。（說明所使用的培養(yǎng)基，最佳和實(shí)際培養(yǎng)時間和溫度。） ？ （詳細(xì)說明）？ 。 （ hrs.）？有這方面的時間規(guī)定嗎？如果 超過了怎么辦？ 15. 平均每月滅菌柜次是多少？ ？ （放行， 改變標(biāo)簽 ，再滅菌，銷毀，等 ）？ ： ，櫥柜等的類型（如果儲存在冷庫和冰箱內(nèi)，說明是否不會凍結(jié)）； ； （如知道）； 。 ，描述： （包括接收批的有效期，被取樣的批等。）； 時間？ ？（如果有，予以說明） ，報(bào)告該機(jī)構(gòu)的名稱和地址。 ？（報(bào)告類型，品牌和如何使用的）。