【導讀】作質量，制定藥品GMP認證檢查評定標準。整、不齊全的項目，稱為缺陷項目；關鍵項目如不合格則稱為嚴重缺陷；一般項目如不合格則稱為一般缺陷。一般缺陷項目或檢查中發(fā)現的其它問題嚴重影響藥品質量則視同為嚴重缺陷。檢查員對此應調查取證，詳。*0502生產管理和質量管理部門負責人是否互相兼任。0604從事藥品質量檢驗的人員是否經相應的專業(yè)技術培訓上崗。1602空氣潔凈度等級不同的相鄰房間之間是否有指示壓差的裝置，靜壓差是否符合規(guī)定。品和活疫苗與滅活疫苗、人血液制品、預防制品等貯存是否嚴格分開。*2203不同種類的活疫苗的處理、灌裝是否彼此分開。

　　

【正文】 生物制品 GMP檢查指南》。 此資料來自 企業(yè) ()，大量的管理資料下載 17 藥品 GMP 認證檢查評定標準 ——設備（五） (檢查核心 ) 設備的設計和安裝應有利于避免交叉污染、避免差錯并便于清潔及日常維護。 (檢查條款及方法 ) 3101 設備的設計、選型、安裝是否符合生產要求，易于清洗、消毒或滅菌，是否便于生產操作和維修、保養(yǎng)，是否能防止差錯和減少污染。 1．檢查是否有竣工圖，包括工藝設備和公用系統(tǒng)。 2．生產設備應設計合理并有足夠的大小，安裝位置應方便使用、清潔、消毒和日常保養(yǎng)。 3．現場檢查并查閱設備驗證文件，注意以下幾點： 3． l所選設備的材質。設備內表面不應脫屑、生銹、發(fā)霉、長蟲，不得吸附和污染藥品。 3． 2清洗、消毒／滅菌的方法和一般周期，不能移動的設備應有在線清洗的 設施。 3． 3安裝應便于設備生產操作、清洗、消毒／滅菌、維護、保養(yǎng)，需清洗和滅菌的零部件應易于拆裝。 3． 4工藝設備應在生產工藝規(guī)定的參數范圍內運行。 3102 滅菌柜的能力是否與生產相適應，是否具有自動監(jiān)測及記錄裝置 。 1．根據滅菌柜的容量計算理論批次量和實際的生產批量，檢查能否在規(guī)定的時間內完成滅菌。 2．一天生產多個批號或一批需多次滅菌時，每批產品零頭包裝如何滅菌，如何處理。 3．滅菌柜是否有自動監(jiān)測和記錄裝置。 4．自動監(jiān)測記錄是否納入批生 產記錄。 3103 生物制品生產使用的管道系統(tǒng)、閥門和通氣過濾器是否便于清潔和滅菌，封閉性容器 (如發(fā)酵罐 )是否用蒸汽滅菌。 參見《生物制品 GMP檢查指南》。 3201 與藥品直接接觸的設備表面是否光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學變化或吸附藥品。 1．檢查設備說明書中材質說明，是否適用于所生產的藥品。 2．設備內表面情況，是否便于清潔。 3．檢查方法同 3101條。 3202 潔凈室 (區(qū) )內設備保溫層表面是否平整、光潔、無顆粒 性物質脫落。 3203 與中藥材、中藥飲片直接接觸的工具、容器表面是否整潔、易清洗消毒、不易產生脫落物。 參見《中藥制劑 GMP檢查指南》。 3204 與藥液接觸的設備、容器具、管路、閥門、輸送泵等是否采用優(yōu)質耐腐蝕材質，管路的安裝是否盡量減少連 (焊 )接處。 1．相應的安裝確認文件。 2．材質證明文件。 3．檢查方法同 310 3201條。 3205 過濾器材是否吸附藥液組分和釋放異物，是否采用已禁止使用的石棉過濾器材。 l．禁止使用 含有石棉的過濾器材。 2．查濾材材質的證明書，過濾裝置是否吸附藥物組分、釋放異物。 3．查相應的管理文件和過濾系統(tǒng)的驗證資料。 3206 設備所用的潤滑劑、冷卻劑等是否對藥品或容器造成污染。 l．相應的管理文件。 2．設備的機械傳動、運轉所需潤滑劑、冷卻劑等，不得直接與產品接觸。 3207 生產用模具的采購、驗收、保管、維護、發(fā)放及報廢等是否制定了相應的管理制度，并設專人專柜保管。 1．相應的管理文件。 2． 是否專人專柜保管。 此資料來自 企業(yè) ()，大量的管理資料下載 18 3208 生產過程中是否避免使用易碎、易脫屑、易長霉的器具，使用篩網時是否有防止因篩網斷裂而造成污染的措施。 1．相應的管理文件。 2．必要時可使用金屬探測器。 3．現場檢查。 3301 與設備連接的主要固定管道是否標明管內物料名稱、流向。 l．相應的管理文件。 2．現場檢查，標志方法是否醒目、準確。 3401 純化水的制備、儲存和分配是否有防止微生物滋生和污染的措施。 1．檢查純化水系統(tǒng)運行監(jiān)控的標準操作規(guī)程 (SOP)，看是否有 工藝流程示意圖，標明純化水制備、儲存和使用回路。規(guī)程應闡明系統(tǒng)運行控制參數范圍、清潔消毒方法、取樣點位置、編號及當系統(tǒng)運行超過設定范圍時，采取什么糾偏措施等內容。 2．注意檢查系統(tǒng)清潔、消毒方法、頻率及日常監(jiān)控結果。 3．純化水的儲存及使用點之間應采用循環(huán)方式，并采用巴氏消毒器或采用其他適當的清潔、消毒方法。 4．儲罐的通氣口應安裝疏水性過濾器，貯罐水位顯示方式應能防止污染， 5．按制水工藝流程示意圖進行現場檢查。 6．檢查系統(tǒng)驗證報告或水質數據年度匯總報告。 圖 3 微生物污染控制的純化水系統(tǒng)示例 此資料來自 企業(yè) ()，大量的管理資料下載 19 圖 4 設計修改后的純化水系統(tǒng)示例 *3402 注射用水的制備、儲存和分配 是否有防止微生物滋生和污染的措施，儲罐的通氣口是否安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器，儲存是否采用 80℃以上保溫、 65℃以上保溫循環(huán)或 4℃以下存放。 1．儲存是否采用 80以上保溫、 65℃ C以上保溫循環(huán)或 4℃以下存放；儲罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。 2．當個別使用點不得不使用軟管時，軟管不得積水，不得直接放在地面，并有防止污染的措施，如軟管不宜過長，不接觸地面，不用時掛起來，使用時應適當放水沖洗等。 3．檢查系統(tǒng)驗證報告或水質數據年度匯總報告。 *3403 儲罐 和輸送管道所用材料是否無毒、耐腐蝕，管道的設計和安裝是否避免死角、盲管，對儲罐和管道是否制定書面規(guī)程，規(guī)定清洗、滅菌周儲罐和輸送管道所用材質，應無毒，耐腐蝕，內壁光滑，不得對工藝用水造成污染。查安裝確認 (1Q)資料中的材質證明文件。 1．儲罐和輸送管道所用材質、應無毒、耐腐蝕、內壁光滑，不得對工藝用水造成污染。查安裝確認（ IQ）資料中的材質文件。 2．貯罐應有人工清洗口。 3．使用回路不應出現死角、盲管等難于清潔的部位。注射用水總出水口不宜設除菌過濾器，如因產品工藝確實需要設置時，應 靠近使用點并定期更換，更換頻率根據驗證結果確定。 4．檢查注射用水儲罐出、回水的溫度、壓力、電導等控制儀表是否在規(guī)定的有效期內。 5．注射用水系統(tǒng)宜設在線清洗、滅菌系統(tǒng)。 6．檢查系統(tǒng)取樣點的標識與標準操作規(guī)程 (SOP)中工藝流程圖是否一致，查清洗、滅菌記錄，查水質檢查年度匯總報告。 7．查系統(tǒng)工作日志，看出現偏差時采取什么糾偏措施。 圖中注射用水管路與純化水管適當管路連接，左側為純化水回路的一個出水口、右側為注射用水回路中的一個出水口，無論是純化水還是注射用水閥門 如果泄漏， 2個不同標準的水系統(tǒng)都會串在一起，影響系統(tǒng)產水質量的穩(wěn)定性，而且可能導致注射用水熱原不合格，此外，從回路出水口到用水點管路很長，存在盲管，不符合 GMP要求。 此資料來自 企業(yè) ()，大量的管理資料下載 20 圖 5 不適當管路連接示例 *3404 生物制品生產用注射用水是否在制備后 6 小時內使用，制備后 4 小時內滅菌 72小時內使用。 參見 《生物制品 GMP檢查指南》。 3405 水處理及其配套系統(tǒng)的設計、安裝和維護是否能確保供水達到設定的質量標準。 查制水系統(tǒng)的驗證報告。 3501 生產和檢驗用儀器、儀表、量具、衡器等適用范圍、精密度是否符合生產和檢驗要求，是否定期校驗，是否有校驗合格標簽。 l．查相關的計量技術資料和管理文件。用于保證藥品質量的控制、稱量、測量、監(jiān)測和測試設備應按照書面程序和規(guī)定的周期校驗。 2．子建立計量檢測的臺賬、登記、檔案，關鍵設備校驗的有效狀態(tài)應有據可查。 3． 計量器具應有醒目的合格標識，檢查是否在規(guī)定的有效期內，并核對國家技術監(jiān)督部門定期檢驗的合格證書。 4．檢查是否按國家規(guī)定，定期進行校準、校驗。企業(yè)持證人員如自行校驗，應使用可追溯的符合要求的標準量具，并應保存完好的校驗記錄。 5．不得使用不符合校驗標準的儀器。當出現不符合計量標準的儀器因疏忽被使用時，要查上次校驗合格后至發(fā)現偏差期間，偏差對藥品質量的影響。 3601 生產設備是否有明顯的狀態(tài)標志。 1．現場檢查，標明主要設備中的內容物或清潔狀態(tài)。 2．車間長期閑置 不用或因損壞不能使用的設備，應有附相應文字說明的醒目標示牌。 3602 生產設備是否定期維修、保養(yǎng)。設備安裝、維修、保養(yǎng)的操作是否影響產品的質量。 1．設備編號。 2．設備檔案。 3．查相應的管理、操作文件及記錄， 4．是否設專人負責，規(guī)定維護、保養(yǎng)、檢修的周期。 3603 干燥設備進風口是否有過濾裝置，出風口是否有防止空氣倒流裝置 。 l．現場檢查干燥設備進風口的過濾裝置。 2．出風口是否有防止室外空氣倒灌的裝置。 3．過濾凈化 后的干燥用空氣所含微粒和微生物數應符合所規(guī)定的空氣潔凈度要求。 3604 生物制品生產過程中污染病原體的物品和設備是否與未用過的滅菌物品和設備分開，并有明顯標志。 參見《生物制品 GMP檢查指南》。 此資料來自 企業(yè) ()，大量的管理資料下載 21 3701 生產、檢驗設備是否有使用、維修、保養(yǎng)記錄，并由專人管理。 1．查設備管理文件，看是否建立了設備臺賬、檔案并對設備進行編號管理等。 2．查使用、維修、保養(yǎng)記錄。 3．查設備管理檔案 (檢查方法同 350l條 )。 此資料來自 企業(yè) ()，大量的管理資料下載 22 藥品 GMP 認證檢查評定標準 ——物料（ 六） (檢查核心 ) 物料管理系統(tǒng)應具有可追溯性，從原料批號可查到成品客戶，從客戶投訴可查到其原因與生產過程的偏差是否相關；物料有質量標準、標識 (如代號、名稱、批號等 )，并有有效期或貯存期的規(guī)定，不使用無標準物料；遵循 先進先出 原則，接近有效期的物料需及時復檢，不使用超過有效期的物料。 (檢查條款及方法 ) 3801 物料的購人、儲存、發(fā)放、使用等是否制定管理制度。 1．供貨商審計：應根據物料質量標準從經質量管理部門核準的一個或多個供貨商處采購物料。 2．由質量 管理部門負責、物料部門參與，進行供貨商審計工作，審計的重點是關鍵物料的供貨商。審計內容如下： 2． 1供貨商合法的資格審核，包括《藥品生產許可證》或《藥品經營許可證》，《許可證》的有效期、生產范圍、經營范圍、經營方式。生產藥品的生產批件、批準文號、注冊生產地址、檢驗報告單、《營業(yè)執(zhí)照》等。 2． 2供貨商廠房、設施、設備的條件，質量保證體系，產品質量等。 2． 3供貨能力，企業(yè)信譽等。 3．通過審計，建立供貨商檔案，由質量管理部門設專人管理。 4．鼓勵將供貨商作為物料的質量 標準的一個附加項目來處理，關鍵物料不得從未經審計的供貨商進貨，供貨商改變時，需經質量管理部門認可。 5．有采購、儲存、發(fā)放、使用的相關管理規(guī)程。 6．物料采購合同應有名稱、規(guī)格／標準、數量、包裝要求等內容。 7．到貨驗收時，應按采購部門提供的收貨資料、供貨商的送貨單、化驗報告等，對照實物，檢查核對批號、到貨數量和包裝有否損壞等情況。 8．物料部門應建立庫卡，物料臺賬等，物料存放位置應與庫卡上標明的一致。 9．難以精確按批號分開的大批量、大宗原料、溶媒等物料驗收時可根據 其對質量影響的大小，實行混批編號法；其收、發(fā)、存、用應制定相應的管理制度。 10．上述購進的物料與已入庫物料 (如溶劑或儲槽中的物料 )混合前，應按規(guī)定驗收、檢驗并放行。 11．檢查企業(yè)為確保無來自槽車所致的交叉污染，是否采用專用槽車、對每車物料抽樣檢驗等方法。 12．質量管理部門放行后，物料方可發(fā)放使用。 13．物料的使用采用 Firsin， Firstout，即 先進先出 的方法。 3802 原料、輔料是否按品種、規(guī)格、批號分開存放。 l．制藥企業(yè)物料 的標識通常包括三個要素：品名、代號 (相當于質量標準／規(guī)格 )和批號，實行計算機管理的還需要設條形碼?？砂垂┴浬痰呐栐O企業(yè)內部使用的編號，一些質量要求較低的包裝材料或大宗物料可按來料日期編批，而不按供貨商的批來設置編號，但應體現批的概念，即在質量上有理由將編號視作批號。檢查企業(yè)物料管理系統(tǒng)及抽樣制度，看物料的標識是否符合 GMP的基本要求。 2．檢查制藥企業(yè)是否設有代碼系統(tǒng)，以便于區(qū)別物料名稱相同、質量標準或規(guī)格不同的物料，有利于實現GMP消除混淆和差錯的基本目標。 3．現場抽查，購進物料是否按 規(guī)定給定批號