【導(dǎo)讀】AGI-1067是選擇性阻斷動脈粥樣硬化炎癥過程的新型口服藥物。AGI-1067阻斷了血管內(nèi)膜內(nèi)皮細胞的信。號傳導(dǎo)，繼而抑制了VCAM-1和其他炎癥因子的生成。慢性炎癥反應(yīng)過程，最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化形成。普羅布考Probucol能降低冠狀血管成形術(shù)后的再狹窄，后因能引起心電圖Q-T間期延長等。一系列不良反應(yīng)，以及口服生物利用度的有限性和多變性而撤出美國市場。羅布考Probucol相比，水溶性和細胞穿透性更好，降脂作用和抗氧活性顯著。AGI-1067是新血管保護劑家族中旨在降。低血管壁炎癥的首個藥物。管事件再發(fā)率、降低干預(yù)治療的需要以及提高生活質(zhì)量。進行代號為ARISE考察其主打藥物AGI-1067作為口服藥物治療動脈粥樣硬化的效果。服藥物，已經(jīng)完成了預(yù)防器官移植排異反應(yīng)的I期臨床試驗。作用機制特點使其引起出血不良反應(yīng)的幾率降至最低。113名患者在30天時沒有出現(xiàn)顱內(nèi)出血或死亡。有7個大出血事件發(fā)生，只有1例被認為可能與。在2020年6月開始的一項多中心、隨機、雙盲臨床試驗比較了3個劑量的alfimeprase

　　

【正文】 同作用 與 CsA的協(xié)同作用 亞治療劑量的 CsA（ 3mg/kg）與 FTY聯(lián)合應(yīng)用可明顯延長移植物存活時間（ 即使 FTY的劑量只有 ）。 Hoshino 報道，當(dāng) FTY3mg/kg 聯(lián)合應(yīng)用時， 7 只同種異體心臟移植受鼠中有 6 只移植物長期存活。 FTY的使用不影響 CsA的谷值，所以并非靠提高 CsA的血藥濃度來提高療效的。我們知道，兩種藥物間的相互作用可由組合系數(shù)（ Combination Index CI）來衡量。 CI值＜ 1 表示兩者協(xié)同， CI 值 =1 表示兩者相加， CI 值＞ 1 表示兩者拮抗。在大鼠心臟移植模型中， 1mg/kgCsA 與,高度協(xié)同 [7]。上述結(jié)果基本上是在嚙齒類動物 中的研究結(jié)果，而最近對一組靈長類動物的研究也發(fā)現(xiàn) FTY可以增強 CsA的免疫抑制效果，延長移植的存活時間 [8]。 與 FK506 和雷帕霉素的協(xié)同作用除了與 CsA 的協(xié)同作用外，已證明， FTY 與雷帕霉素（ Rapa）有協(xié)同作用，而且 FTY/CsA/Rapa 三聯(lián)療法的協(xié)同作用更強 [7]。 FTY與 FK506 能否協(xié)同作用仍存在爭論，Wang 等認為 FTY與 FK506 沒有協(xié)同作用，而 Hoshino 和 Xu 等則認為兩者之間存在協(xié)同作用 [7,9,10]。 2 獨特的藥理作用 與 CsA不同的藥理作用 如同藥 理作用不同的抗生素可以產(chǎn)生協(xié)同作用一樣， FTY與 CsA有協(xié)同作用的原因之一也是因其有與 CsA完全不同的藥理作用。當(dāng)在體外用 ConA 刺激大鼠脾細胞時， 1000nM 的 FTY 對 IL2 的產(chǎn)生沒有世界在研 100 種新藥詳解手冊 第 13 頁 共 49 頁 抑制作用，而這一濃度下的 CsA已經(jīng)可以完全 IL2 的生成。當(dāng)分別用同種異體抗原、 ConA、 IL2 刺激大鼠脾細胞， CsA 可抑制前兩種刺激所引起的細胞增生反應(yīng)，但不能抑制 IL2 的刺激。 FTY 則不同，它可以抑制包括 IL2 在內(nèi)的所有這三種刺激引起的細胞增生。 FTY減少移植物中 T 細胞的浸潤，以及抑制移植物內(nèi) CD3 mRNA和 細胞毒性分穿孔蛋白、顆粒酶以及以 FasLmRNA的表達 [1,11,12]。而且毒性分子尤其是 FasL 的表達抑制與移植物存活有密切關(guān)系，提示 FTY減少了移植物中的細胞毒性 T 細胞（ CTL）。我們知道， CsA產(chǎn)生免疫抑制的主要藥理作用是抑制編碼 IL2 的基因的表達，而 FTY并沒有對 IL2 的調(diào)控作用。對于它是通過什么機制減少了外周淋巴細胞和移植物中的 CTL 目前仍不清楚。 誘導(dǎo)淋巴細胞凋亡 大鼠脾細胞與 FTY 共育后，出現(xiàn)典型的凋亡特征：表面微絨毛消失、染色質(zhì)濃集、凋亡小體形成、DNA梯形條帶等。人 淋巴細胞體外用 FTY處理后也出現(xiàn)相似表達，并且細胞內(nèi) Bcl2 蛋白表達下調(diào)， Bax上調(diào) [13]。 MRL lpr/lpr 小鼠的 Fas 基因缺失，而 MRL 野生型小鼠沒有該缺陷。當(dāng)它們的淋巴細胞與抗 Fas 抗體共育時，只有野生型出現(xiàn)細胞凋亡；與 FTY共育時， MRL lpr/lpr 和野生型均出現(xiàn)與藥物濃度正相關(guān)的細胞死亡，兩者之間無差異。用 10mg/kg FTY喂飼這兩種小鼠時，它們的外周淋巴明顯下降，兩者無差異 [13]。這一結(jié)果表明 FTY誘導(dǎo)凋亡不依賴 FasFasL 途徑。 Jurkat 淋巴瘤細胞 bcl2 基因過表達，對 FTY存在抗性，而 bcl2 表達正常的 Jurkat 淋巴瘤的新型瘤株（ neotype），就不存在 FTY抗性。人單個核細胞經(jīng) FTY處理 1 小時后，細胞內(nèi) Bax 蛋白顯著上升，而 2 小時后 Bcl2 蛋白明顯下降，細胞存活率低。這提示 FTY可能通過影響 bcl2/bax 比值，誘導(dǎo)細胞凋亡。 HL60 是人淋巴母細胞瘤株，其培養(yǎng)液中加入 1～ 8uM FTY， 1 分鐘后可觀測到細胞內(nèi) Ca++明顯上調(diào)。用過量的 EGTA鰲合細胞外 Ca++，對這一效應(yīng)沒有影響，而 Thapsigargin 可以抑制這一效應(yīng)。已 知Thapsigargin 通過抑制 Ca++ATP 酶抑制細胞內(nèi) Ca++儲存池的轉(zhuǎn)運。當(dāng)用磷脂酶 C 的抑制劑 U73122 處理細胞后，完全抑制了 FTY引起的細胞內(nèi) Ca++濃度升高，同時也抑制了細胞的凋亡 [14]。這說明 FTY可通過激活磷脂酶 C，引起細胞內(nèi) Ca++的釋放，繼而誘發(fā)凋亡。 FTY 激活磷脂酶 C 導(dǎo)致細胞內(nèi) Ca++上升和調(diào)節(jié) bcl2/bax 比值是相對獨立的兩個作用還是同一作用的上、下游效應(yīng)還有待進一步闡明。 有趣的是，最近發(fā)現(xiàn) FTY對淋巴細胞的凋亡有雙相調(diào)節(jié)作用， FTY可以增強超抗原引起的成熟淋巴細 胞凋亡，而胸腺中的負選擇（胸腺細胞凋亡）卻受到 FTY的抑制，表明 FTY的作用可能是加速了成熟 T淋巴細胞的凋亡，同時提示未成熟和成熟淋巴細胞的細胞凋亡機制是不同的 [15]。 加速外周循環(huán)的成熟淋巴細胞歸巢 盡管最初的研究發(fā)現(xiàn) FTY 可誘導(dǎo)淋巴細胞的凋亡和體內(nèi)外周血淋巴細胞的減少。但仍有一些現(xiàn)象難以用凋亡的誘導(dǎo)進行解釋。如 FTY誘導(dǎo)細胞凋亡的研究主要是體外實驗，而體內(nèi)實驗并未發(fā)現(xiàn)大量的凋亡細胞。其中一個解釋是凋亡細胞可能在體內(nèi)很快被體內(nèi)的吞噬系統(tǒng)吞噬。我們的一項實驗表明，將 FTY誘導(dǎo)的凋亡細胞與 脾細胞共溫育，發(fā)現(xiàn)可抑制脾臟中 T 細胞的活化，由于另外一個細胞凋亡誘導(dǎo)劑（ CHX）具有同樣的效果，提示細胞凋亡后被受者的吞噬系統(tǒng)吞噬后可能介導(dǎo)了 FTY的免疫抑制效果 [16]。另外一個難以解釋的現(xiàn)象是 FTY的有效劑量很低， ， 5mg/kg 劑量的 FTY僅使血濃度達到 200ng/ml()，而體外實驗中誘導(dǎo)細胞凋亡需要 1umol/L 以上的濃度。由此，一些作者尋找 FTY的其它作用機制。 Chiba 觀察到 [17,18]，口服小劑量 FTY（ ）后，大鼠外周血脾 臟及胸導(dǎo)管內(nèi)淋巴細胞明顯減少的同時，外周淋巴結(jié)腸系淋巴及派爾結(jié)中的淋巴細胞顯著增加，將標記后的淋巴細胞靜脈輸入后，證實 FTY可以加速外周淋巴細胞歸巢至 PLN、 MLN和 PP，并與用藥劑量正相關(guān)，如用抗CD62L、 CD49D 和 CD11a 處理淋巴細胞，而后靜脈輸入，歸巢被完全阻斷，這提示 FTY加速外周淋巴細胞歸巢是通過歸巢受體（ homing releptors）介導(dǎo)的。 從上述的一些實驗證據(jù)得出 FTY 似乎有兩個方面的作用，其一是誘導(dǎo)淋巴細胞凋亡，其二是誘導(dǎo)淋巴細胞歸巢。要假設(shè)同一個藥物同時具有這兩個方面的作 用是困難的。目前淍無直接的實驗證據(jù)證明兩者之間是否存在關(guān)系。 世界在研 100 種新藥詳解手冊 第 14 頁 共 49 頁 3 藥物代謝動力學(xué) 目前在這方面的研究較少。 FYT 可用氣相色譜進行檢測。由于 FTY溶于水和乙醇，因而有很高的生物利用度，在狗、大鼠和靈長類動物中的生物利用度分別大于 60%、 80%和 40%。在血液中，血細胞的分布大于血漿。在狗和大鼠，口服 FTY 后的血濃度達峰時間約為 8～ 9 小時，而母藥的半衰期分別為 12 和29 小時。 FTY與 CsA聯(lián)合應(yīng)用對兩者的血濃度都沒有影響。母藥的谷值濃度與口服劑量之間有線性關(guān)系。目前尚未發(fā)現(xiàn)有免疫抑制作用的代謝產(chǎn)物。在 大便和尿中都發(fā)現(xiàn)了 FTY的代謝產(chǎn)物，其中尿中的代謝產(chǎn)物比大便中的略低，這些提示 FTY主要在肝臟代謝。 4 毒副作用低 高度的細胞選擇性 大鼠一次性口服 10mg/kg FTY， 3 小時以后外周血淋巴細胞降至服藥前的 %， 3 天后降至谷底%。此時外周血各種淋巴細胞的降低幅度存在顯著差異。與服藥前相比， T 細胞降至 %， B 細胞降至%， CD4+細胞降至 %， CD8+細胞降至 20%，單核細胞不變。而多核細胞數(shù)上升了 3 倍， CD4+、CD8+雙陽性細胞上升（這是不是因為體內(nèi)大量 淋巴細胞凋亡后，巨噬細胞增生，以吞噬并清除這些凋亡細胞呢？）。脾臟 T 細胞明顯減少，胸腺、腸系膜淋巴結(jié)的細胞數(shù)及各種細胞的比例無變化。將不同組織中的淋巴細胞在含有 10uMFTY的培養(yǎng)液中培養(yǎng) 3 小時后，細胞存活率分別為：胸腺 %，脾臟 %，外周血 %[19]。 Chiba[2]等給大鼠連續(xù)口服 ,14 天后，外周血中 CD3+細胞明顯減少，CD45RA+B 細胞不受影響。骨髓細胞和胸腺細胞也不受影響。這些結(jié)果提示， FTY選擇性作用于外周淋巴細胞，特別是 CD4+T 細胞。 對動物的影響 大鼠大劑量 FTY（ 10mg/kg）服用 15 天，沒有出現(xiàn)腹瀉、嘔吐、消瘦、感染而引起死亡 [20]。也沒有中毒性腎損傷，但體重增長受到抑制 [2]。犬腎移植受者連續(xù)服藥 3 個月，沒有明顯的副作用 [20]。我們最近的一項研究表明， FTY的劑量在 ～ 10mg/kg 的范圍內(nèi)無論是單獨應(yīng)用或是與 CsA聯(lián)合應(yīng)用，連續(xù)服藥兩周后，明顯降低外周血淋巴細胞和脾臟淋巴細胞，對粒細胞、血紅蛋白以及胸腺和骨髓均無明顯影響。服藥后 2 周外周血淋巴細胞的數(shù)量一直維持在較低的水平，而且在停藥后維持 4 周左右恢復(fù)到服藥前的水平，表明 FTY對淋巴細胞的影響是可逆的，而 CsA不能增強 FTY減少淋巴細胞的作用。 減少 CsA 用量 FTY 與 CsA 聯(lián)合應(yīng)用時， CsA 的劑量只需達到亞臨床劑量（ 3mg/kg）就可達到滿意的治療效果 [2]，從而避免了 CsA過量所可能引起的肝、腎毒性。 21. GCS100LE(GCS100) 27 GCS100LE 是 GlycoGenesys 公司的腫瘤候選藥物 GCS100 的一個完全無酒精制劑。 GlycoGenesys, Inc., (Nasdaq: GLGS), a biotechnology pany focused on carbohydratebased drug development, announced today that an in vitro study showed for the first time that its lead drug candidate, GCS Gainesville Camellia Society 100LE, triggered cell death in both Bcell malignant cell lines and primary cancer cells taken from patients with 慢生淋巴性白血病 (CLL). GCS100LE, currently in a Phase I dose escalation trial for 實體瘤 solid tumors, is a novel carbohydratebased pound being developed for the treatment of solid tumors and multiple myeloma. Data from the new study was presented last evening by worldrenowned cancer researcher and GlycoGenesys collaborator, Dr. Finbarr E. Cotter of Barts School of Medicine, London, at the American Society of Hematology (ASH) 46th Annual Meeting and Exposition in a poster session on Lymphoma Therapy New Biologic Agents. The poster was titled GCS100, a Galectin 3 Antagonist, Is a Novel Caspase9 Apoptosis Activating Agent for the Treatment of Indolent1 BCell Malignancies. 世界在研 100 種新藥詳解手冊 第 15 頁 共 49 頁 22. OBLIMERSEN SODIUM(GENASENSE) 28 oblimersen sodium， G3139，商品名為 Genasense）中文譯名為 :奧利默森納 奧利默森納（ oblimersen sodium， G3139，商品名為 Genasense）是 GENTA公司開發(fā)的一種反義藥物，其成分為 18基體硫代磷酸反義脫氧核苷酸，直接針對 BCL2 mRNA開放閱讀框的前六位密碼子。各種細胞系的臨床研究表明， Genasense 能誘導(dǎo) BCL2 mRNA核苷酸序列特異性降解，從而抑制 BCL2 蛋白的表達。 反義藥物是最早出現(xiàn)的一類 BCL2 基因治療抗癌藥物，它由反義寡核苷酸組成，可封閉 BCL2 基因的表達，促進癌細胞的凋亡，同時增加與之合用的其他抗癌藥物的臨床療效 .反義藥物： BCL2 時位于線粒體外膜的膜蛋白。目前的研究顯示， BCL2 基因在多種人類惡性腫瘤中都呈過度表達（表 2）。專家指出， BCL2 基因的過度表達可以抑制線粒體釋放細胞色素 C，阻止 caspase9 酶和隨后參與凋亡的其他關(guān)鍵酶的激活，