【正文】 劑 5 日。研究結(jié)束時(shí)本品組 HbA1C 7％者為 15％ 而安慰劑組僅為 4％。但無須因此調(diào)整劑量。 20. FTY720 26 FTY720（以下簡稱 FTY），化學(xué)名 2amino2[2(4octylphenyl)ethy1]1,3 propanediol hydrochloride,是一種新合成的免疫抑制劑。除此之外， FTY還可阻止自身免疫性 Ⅰ 型糖尿病的發(fā)生。我們知道，兩種藥物間的相互作用可由組合系數(shù)（ Combination Index CI）來衡量。當(dāng)分別用同種異體抗原、 ConA、 IL2 刺激大鼠脾細(xì)胞， CsA 可抑制前兩種刺激所引起的細(xì)胞增生反應(yīng)，但不能抑制 IL2 的刺激。 MRL lpr/lpr 小鼠的 Fas 基因缺失，而 MRL 野生型小鼠沒有該缺陷。用過量的 EGTA鰲合細(xì)胞外 Ca++，對這一效應(yīng)沒有影響，而 Thapsigargin 可以抑制這一效應(yīng)。如 FTY誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的研究主要是體外實(shí)驗(yàn)，而體內(nèi)實(shí)驗(yàn)并未發(fā)現(xiàn)大量的凋亡細(xì)胞。目前淍無直接的實(shí)驗(yàn)證據(jù)證明兩者之間是否存在關(guān)系。目前尚未發(fā)現(xiàn)有免疫抑制作用的代謝產(chǎn)物。 Chiba[2]等給大鼠連續(xù)口服 ,14 天后，外周血中 CD3+細(xì)胞明顯減少，CD45RA+B 細(xì)胞不受影響。 減少 CsA 用量 FTY 與 CsA 聯(lián)合應(yīng)用時(shí)， CsA 的劑量只需達(dá)到亞臨床劑量（ 3mg/kg）就可達(dá)到滿意的治療效果 [2]，從而避免了 CsA過量所可能引起的肝、腎毒性。專家指出， BCL2 基因的過度表達(dá)可以抑制線粒體釋放細(xì)胞色素 C，阻止 caspase9 酶和隨后參與凋亡的其他關(guān)鍵酶的激活。我們最近的一項(xiàng)研究表明， FTY的劑量在 ～ 10mg/kg 的范圍內(nèi)無論是單獨(dú)應(yīng)用或是與 CsA聯(lián)合應(yīng)用，連續(xù)服藥兩周后，明顯降低外周血淋巴細(xì)胞和脾臟淋巴細(xì)胞，對粒細(xì)胞、血紅蛋白以及胸腺和骨髓均無明顯影響。脾臟 T 細(xì)胞明顯減少，胸腺、腸系膜淋巴結(jié)的細(xì)胞數(shù)及各種細(xì)胞的比例無變化。 FTY與 CsA聯(lián)合應(yīng)用對兩者的血濃度都沒有影響。 從上述的一些實(shí)驗(yàn)證據(jù)得出 FTY 似乎有兩個(gè)方面的作用，其一是誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，其二是誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞歸巢。 加速外周循環(huán)的成熟淋巴細(xì)胞歸巢 盡管最初的研究發(fā)現(xiàn) FTY 可誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞的凋亡和體內(nèi)外周血淋巴細(xì)胞的減少。這提示 FTY可能通過影響 bcl2/bax 比值，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。 誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡 大鼠脾細(xì)胞與 FTY 共育后，出現(xiàn)典型的凋亡特征：表面微絨毛消失、染色質(zhì)濃集、凋亡小體形成、DNA梯形條帶等。 2 獨(dú)特的藥理作用 與 CsA不同的藥理作用 如同藥 理作用不同的抗生素可以產(chǎn)生協(xié)同作用一樣， FTY與 CsA有協(xié)同作用的原因之一也是因其有與 CsA完全不同的藥理作用。 Hoshino 報(bào)道，當(dāng) FTY3mg/kg 聯(lián)合應(yīng)用時(shí)， 7 只同種異體心臟移植受鼠中有 6 只移植物長期存活。給藥方式大多是從手術(shù)當(dāng)日起，口服數(shù)天至 14 天，劑量由 ，各種模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示 FTY有如下特點(diǎn)： ① 明顯延長移植物存活，存活時(shí)間與藥物劑量正相關(guān)， ② 強(qiáng)烈的免疫抑制效果，當(dāng)達(dá)以相同的延長移植物存活時(shí)間時(shí)， FTY 的劑量僅為 CsA 的 1/20， ③ FYT 既可預(yù)防急性排斥發(fā)生，也可逆轉(zhuǎn)已經(jīng)發(fā)生的排斥反應(yīng)。使用時(shí)宜于大腿、腹部或上臂處進(jìn)行皮下注射 9 制劑 注射劑，劑量規(guī)格． 250ug／ mL。本品與二甲雙胍聯(lián)用并不會增加低血糖事件的發(fā)生率。 另一項(xiàng)為期 4 周的隨機(jī)臨床研另一項(xiàng)為期 4 周的隨機(jī)臨床研究 中， 109 例經(jīng) 口服磺酰脲類、二甲雙胍或兩藥聯(lián)用后糖基化血紅蛋白 (HbA1c)仍高于 8％的 2 型糖尿病患者，隨機(jī)分別注射本品 (一日 2～ 3 次，每次0， 08pg／ kg)或安慰劑。 年齡、性別、種族及肥胖對本品的藥動學(xué)參數(shù)無明顯影響。 3 適應(yīng)證 本品適用于服用二甲雙胍和 (或 )磺酰脲類降糖藥仍未能良好控制血糖的 2 型糖尿病患者。尚不宜用于孕婦。與依 諾肝素相比，先美拉加群后本品治療組嚴(yán) 重出血事件發(fā)生率和輸血率的高低取決于首劑給藥時(shí)間。 術(shù)后 4 小時(shí)接受首劑美拉加群 者，先美拉加群后本品治療組的近端血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)為 5． 7％ (95％置信區(qū)間為 4． 3％～ 7． 1％ )，依諾肝素 組為 6． 2％ (95％置信區(qū)間為 ％～ ％ )，兩者無顯著差別。美拉加群世界在研 100 種新藥詳解手冊 第 10 頁 共 49 頁 的血漿蛋白結(jié)合率很低 (1 5％ )。目前該藥正處于三期開發(fā)階段。另一項(xiàng)必須滿足的標(biāo)準(zhǔn)就是病人必須在損傷后 6 小時(shí)內(nèi)接受治療， 6 小時(shí)是臨床前研究所確定的治療窗口?；颊咴趽p傷后 6 小時(shí)內(nèi)開始接受治療，在第 10 天、 1 個(gè)月、 3 個(gè)月和 6 個(gè)月時(shí)按照哥拉斯格預(yù)后量表 (GOS)進(jìn)行評價(jià)。在腦損傷后單次注射 dexanabinol 即可顯著提高神經(jīng)元的存活率并改善長期的功能恢復(fù)。 16. DEXANABINOL 23 [化學(xué)名 ]： (+)(3S,4S)7hydroxydelta 6tetrahydrocannabinol 1,1dimethylheptyl [作用機(jī)理 ]：非精神影響性大麻酯類 NMDA受體拮抗劑，腦損傷治療藥物。作為一種作用極強(qiáng)、高度選擇性、口服給藥的產(chǎn)品，羅氟司特可以用于哮喘、慢性阻塞性肺病（ COPD）以及慢性阻塞性支氣管炎的治療。有報(bào)道稱 decit．a(chǎn)bine 還可升高血肌酐水平，輕微升高肝功 能檢查指標(biāo) ，產(chǎn)生粘膜炎和神經(jīng)障礙等 。按每日 300～ 1 200 mg／ m 的劑量給予 已用其他藥物治療的 26 名急性 白血病患者 ，持續(xù) 2～ 5 天，對其中 3 人出現(xiàn)療效。每個(gè)治療周期為 6 周 ：開始 2 周，病人每 Lt 靜注decitabine mg／ kg，每周 5 天；然后停藥 4 周 。臨床前研究結(jié)果顯示，度洛西汀是神經(jīng)元 5羥色胺與去甲腎上腺素再攝取的強(qiáng)抑制劑，對多巴胺再攝取的抑制作用相對較弱。因?yàn)榱姿狨ッ冈谠鲋车难軆?nèi)皮細(xì)胞中的濃度比在靜止的細(xì)胞中要高得多。無論在臨床前或在臨床中都積極對腫瘤血管的 生成展開研究，因?yàn)橐种颇[瘤血管的生成是治療腫瘤的新目標(biāo)。早期的研究表明，本品的濃度在微摩爾以下就能有效地抑制人體 CNS 腫瘤、肺癌、腎癌、白血病細(xì)胞和黑色素瘤細(xì)胞系的增殖 ,體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)表明， clofarabine 對白血病細(xì)胞有細(xì)胞凋亡作用，此作用是通過下調(diào) BCL2 族蛋白 BCLX和 MCL1 及 AKT 去磷作用實(shí)現(xiàn)的。用于指導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)藥物的篩選和臨床開發(fā)。這一步驟主要導(dǎo)致了神經(jīng)細(xì)胞的線粒體損傷。即使如此，專家們對該試驗(yàn)的結(jié)果還比較樂觀，因?yàn)樵撛囼?yàn)有 1700 名患者參加，而且 Rankin 測驗(yàn)的可信度還比 較高。第 10 周時(shí)對照組動物阻塞區(qū)對側(cè)的肢體功能仍有嚴(yán)重?fù)p害，而藥物治療組的動物損害則顯著減輕 (p)[4]。和對照相比， NXY 059 的給藥顯著減輕了大鼠的行為缺陷。該 化合物是以 Centaur 公司的專利硝酮釋放藥物技術(shù) (NitroneRelated Therapeutics， NRTTM)為基礎(chǔ)進(jìn)行開發(fā)。 2020 年 12 月 16 日羅氏宣布， 4 項(xiàng)用于考察該公司獨(dú)一無二的長效貧血治 療藥物 CERA 的關(guān)鍵性、持續(xù)性 III 期臨床試驗(yàn)均已成功完成。 BMS48804 是一種小分子 HIV1 附著抑制劑，無論是健康人或者 HIV 感染者，臨床研究表明 BMS488043 對其都是安全 的。且用藥安全，耐受性好，對治療念珠菌和霉曲菌引起的嚴(yán)重感染具有廣闊的前景。健康男性受試者，糞便中原型藥物 低于 10 %(放射標(biāo)記藥物 ) ，尿液中低于 1 %。以大鼠和猴為實(shí)驗(yàn)動物，給予阿尼芬凈后測定 CYP450 成分的改變，評價(jià) 對肝臟藥物代謝酶的誘導(dǎo)作用。靜脈給藥后迅速廣泛的分布于全身組織中，表觀分布容積可達(dá)到與體液相當(dāng)。 體內(nèi)抗菌活性 阿尼芬凈對實(shí)驗(yàn)動物的舌、咽部、食道、胃和十二指腸的念珠菌感染，抗菌活性優(yōu)于兩性霉素 B、氟康唑，且耐受性好，未見肝腎功能和電解質(zhì)方面的改變。 體外抗菌活性 阿尼芬凈對絕大部分的念珠菌和真菌有強(qiáng)大的抗菌活性，包括氟康唑耐藥的念珠菌、雙態(tài)性真菌和霉菌感染。數(shù)據(jù)安全與監(jiān)測委員會（ DSMB）的分析結(jié)果表明 alfimeprase 各個(gè)劑量組都不存在安全問題。首要終點(diǎn)是 30 天時(shí)避免血管開放手術(shù)的比率；次級終點(diǎn)包括動脈血流的恢復(fù)以及踝臂指數(shù)(anklebrachial index)的升高。 3. ALAGEBRIUM CHLORIDE(ALT711) 9 Alfimeprase 是一種重組修飾的降纖酶，通過導(dǎo)管直接將藥物輸送到血栓部位，直接降解纖維蛋白，溶解血栓的速度是傳統(tǒng)的纖溶酶原激活物的 6 倍。 AGI1096 是一個(gè)新型、口服藥物，已經(jīng)完成了預(yù)防器官移植排異反應(yīng)的 I期臨床試驗(yàn)。 AGI1067 被開發(fā)為冠心病患者的二級預(yù)防藥物，所謂二級預(yù)防是指提高生存率、降低心血管事件再發(fā)率、降低干預(yù)治療的需要以及提高生活質(zhì)量。 AGI1067 是新血管保護(hù)劑家族中旨在降低血管壁炎癥的首個(gè)藥物。世界在研 100 種新藥詳解手冊 第 1 頁 共 49 頁 世界在研 100 種新藥詳解 手冊 1. AGI1067 8 AGI1067 是選擇性阻斷動脈粥樣硬化炎癥過程的新型口服藥物。此外，它還能抑制單細(xì)胞化學(xué)引誘劑蛋白 1（ monocyte chemoattractant protein1， MCP1）和血管細(xì)胞粘附分子 1（ vascular cell adhesion molecule1， VCAM1）的表達(dá)，美國 AntheroGenics 公司目前正在進(jìn) 行 Ⅲ 期臨床研究，考察其對患有冠狀動脈疾?。?CAD）的病人動脈粥樣硬化的治療情況。而且 AGI1067 還可以抑制 VCAM1 和 MCP1 的表達(dá)（兩者在粥樣硬化損傷部位表達(dá)均上調(diào)）；抑制平滑肌細(xì)胞的增殖（該病理改變常見于動脈粥樣硬化的后期）；在動脈粥樣硬化和高脂血癥動物模型中顯示了療效。 AGIX 4207 是靜脈 注射劑，已經(jīng)完成了 I期臨床試驗(yàn)。拜耳還將對該藥治療中風(fēng)、深靜脈血栓栓塞和心梗的療效進(jìn)行臨床研究?？偣灿?700 多名患者將隨機(jī)分組接受 alfimeprase 或安慰劑治療。在 2020 年 6 月開始的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)比較了 3 個(gè)劑量的 alfimeprase（ 、 和 ）與阿替普酶的溶栓效果 .試驗(yàn)有 100 名患者參加，在美國的 32 個(gè)臨床中心進(jìn)行。臨床前研究證實(shí)具有 強(qiáng)大的體內(nèi)外抗真菌活性，且不存在交叉耐藥性。阿尼芬凈對近平滑念珠菌和吉利蒙念珠菌活性低，和其他棘白菌素類抗真菌藥一樣對新生隱球菌 和絲孢酵母屬沒有活性，但對絕大多數(shù)念珠菌，體內(nèi)和體外試驗(yàn)證實(shí)有很強(qiáng)的抑菌和殺菌作用，對于霉菌屬，阿尼芬凈的抗真菌作用與兩性霉素 B 和三唑類相當(dāng)或更強(qiáng)。給予負(fù)荷劑量達(dá)穩(wěn)態(tài)后，吸收半衰期低于 1h，消除半衰期約 24h，大于卡泊芬凈 (9～ 11h)和米卡芬凈 (14h)。因此在臨床治療劑量下，不可能是任何藥物代謝酶的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。連續(xù)給藥6 天后，阿尼芬凈濃度低于檢測限度。對于念珠菌屬， MIC 低于氟康唑和卡泊芬凈。（注： HIV1 入侵的第一步是 gp120 與細(xì)胞表面的受體分子相結(jié)合）。 2020 年，瑞士制藥巨擘羅氏大藥廠（ Roche Holding AG）（ ROG）對外公布，對接受透析患者的中期臨床測試顯示，該公司試驗(yàn)型貧血藥物 CERA療效喜人。 [此類藥物前景 ] 美國 FDA 將不可避免的延遲批準(zhǔn) Cera 在美上市，可以推測，促紅細(xì)胞生成素以緩解腫瘤相關(guān)貧血 的擴(kuò)大適應(yīng)癥的臨床研究和審批將會全面叫停 9. NXY059(CEROVIVE) 13 [化學(xué)名 ]： 4[(tertButylimino)methyl]benzene1, 3disulfonate Noxide disodium [分子式 ]： C11H13NNa2O7S2 [開發(fā)公司 ]：阿斯利康公司 /Renovis 公司 [開發(fā)階段 ]： III 期臨床，適應(yīng)癥為中風(fēng) [給藥方式 ]：靜脈注射 [ATC 分類 ]：其他類神經(jīng)系統(tǒng)藥物（ N07X） [簡介 ]： NXY 059 可以誘捕氧自由基，用于治療缺血性腦中風(fēng)。 [藥效學(xué) ]：臨床前研究：大鼠腦出血模型中，在出血誘導(dǎo)開始 30 分鐘后首先進(jìn)行 NXY 059 50mg/kg 皮下沖擊給藥，其后 72 小時(shí)進(jìn)行 。在梗塞后 3 周內(nèi)，對照組狨出現(xiàn)了嚴(yán)重的空間感缺陷，而藥物治療組動物僅有輕微的損害。但阿斯利康公司也承認(rèn)使用美國 NIH的一項(xiàng)類似測驗(yàn)進(jìn)行評價(jià)，給藥組和安慰劑組之間并沒有顯著差異。在腦部損傷的一系 列級聯(lián)反應(yīng)中一個(gè)早期的步驟稱為 ―谷氨酸鹽興奮性毒性 ‖，這為治療提供了一個(gè)比較短的治療窗口，一般是中風(fēng)后 60 分鐘內(nèi)。該標(biāo)準(zhǔn)于 1999 年發(fā)布，稱為中風(fēng)治療學(xué)術(shù)工業(yè)圓桌會議標(biāo)準(zhǔn) (STAIR 標(biāo)準(zhǔn) )。 分子式： C10H11ClFN5O3 CA號 :123318821 藥理作用 : Clofarabine 對不同的細(xì)胞株和腫瘤模型都表現(xiàn)出了很強(qiáng)的抗癌活性。 CA4 的抗癌機(jī)理：腫瘤的脈管系統(tǒng)是新一代抗癌藥 ―攻擊 ‖的靶點(diǎn)。 Combretastatin A4 Phosphate(CA4