【正文】 司發(fā)現(xiàn)并開發(fā)的， Nuvelo 公司在去年和安進公司簽定了合作協(xié)議，獲得了全球開發(fā)和商業(yè)化 alfimeprase 的授權(quán)。 52%到 69%的病人可以避免血管開放手術(shù)。該藥由美國 Vicuron 制藥公司研制。從美國分離出 2020 株血流念珠菌感染，比較阿尼芬凈和兩性霉素 B、氟康唑、伊曲康唑、卡泊芬凈和米卡芬凈的抗真菌活性。 2 藥動學 阿尼芬凈同其他棘白菌素類抗真菌藥相似，口服生物利用度大約 2%～ 7%，因此限制了該類藥物的非胃腸道給藥。阿尼芬凈蛋白結(jié)合率較高，體外試驗顯示，與狗、人和大鼠的血漿蛋白結(jié)合率分別為 71 % ， 84 %和 95 %。生理條件下 (37 ℃ ， pH714) ，阿尼芬凈在體內(nèi)化學降解成非活性代謝物。在一項對腎功能不良患者的臨床試驗中，將患者分成 4 組 :輕度 (肌酐清除率 (CrCl) 51～ 79mL?min 1 ) ，中度 (CrCl 31～ 50 mL?min 1 ) 和重度(CrCl≤30 mL?min 1 ) 以及晚期腎功能衰竭 (血液透析維持 ) 。臨床前研究顯示，索拉非尼能同時抑制多種存在于細胞內(nèi)和細胞表面的激酶，包括ＲＡＦ激酶、血管內(nèi)皮生長因子受體－２（ＶＥＧＦＲ－２）、血管內(nèi)皮生長因子受體－３（ＶＥＧＦＲ－３）、血小板衍生生長因子受體－ β（ＰＤＧＦＲ－ β）、ＫＩＴ和ＦＬＴ－３。 2020 年 3 月， glyminox 開始進行衣原體治療和避孕用藥的二三期試驗，及單純皰疹病毒二期試驗。 [臨床副作用的發(fā)現(xiàn) ] 2020 年 2 月 23 日羅氏宣布暫停 Cera（作為糾正癌癥相關貧血藥物）的臨床研究，主要原因是考慮安全因素，此次暫停的主要原因是在 Cera 緩解肺癌病人的貧血的臨床研究中，發(fā)現(xiàn)實驗組的死亡率高于對照組。結(jié)果顯示藥物的清除率分別 4 和 6L/h，和肌酐清除率成正比 [1]。 NXY 059 對神經(jīng)學表現(xiàn)產(chǎn)生了長效改善作用 [2]。但值得注意的是該試驗的設計并不能用來評價藥物的有效性 [1]。該藥物由阿斯利康公司和位于加州的 Renovis 有限公司合作開發(fā)的，如果藥物上市， Renovis 將獲得授權(quán)費。但當應用到人體后，當中風后 12 小時給藥后則未顯示出有效性。 Clofarabine，商品名為 Clolar，是第二代嘌呤核苷類衍生物。兩次常規(guī)化療無應答的患者 , 對該藥的總反應率為 31%； （ 4）病人耐受性好，無不可預知的不 良反應； (5)具有潛在廣譜抗腫瘤特性。 CA4 結(jié)構(gòu)簡單，具有很高的活性而且能抑制微管聚合和有絲分裂，也是秋水仙堿對微管聚合作用的競爭抑制者。 很有前途的一個藥物 12. 鹽酸度洛西汀 (DULOXETINE HYDROCHLORIDE， CYMBALTA) 17 【藥品名稱】通用名：鹽酸度洛西汀腸溶膠囊【商品名】：欣百達， Cymbalta【成份】主要組成成分鹽酸世界在研 100 種新藥詳解手冊 第 7 頁 共 49 頁 度洛西汀 【性狀】本品內(nèi)容物為白色或類白色球狀腸溶顆粒。而 2020 年上半年， SuperGen 公 司又獲得美國 FDA 批準進行將其用于治療鐮狀細胞性貧血的 Ⅱ 期臨床試驗，而且本品還有望用于治療難治性慢性髓性白血病 (CML)和實體瘤。實驗結(jié)果證明，用藥幾個周期后 ，除 SS／ a 地中海貧血病人的總血紅蛋 白水平外，其余病人總血紅蛋白和胎兒血紅蛋 白水平均顯著升高。一名患未分化篩竇癌的病人和一例黑色素瘤病人部分有效。 Ⅱ 期臨床試驗結(jié)果顯示，本品首日 1g、第 8 日 ，共給藥兩次治療葡萄球菌等革蘭陽性菌所致深部皮膚軟組織感染獲滿意療效。 2 小時后的降低更顯著，為 27%和 43%。Dexanabinol 缺乏和 cannabinoid CB1 和 CB2 受體的結(jié)合活性，因此不具備天然 cannabinoid 化合物及其光學異構(gòu)體 HU210 (Yissum 研究開發(fā)公司開發(fā) )所具有的精神影響效應。試驗在以色列進行，患者在進行心肺旁路移植手術(shù)前單次注射 150mg dexanabinol 或安慰劑，在 discharge、手術(shù)后 6 周和 3 個月時進行評價。這個雙盲、安慰劑對照試驗的目的是評價 dexanabinol 作為嚴重 TBI 患者神經(jīng)保護藥物的效果和安全性。鑒于它們的立體特異性，這些新型化合物缺少了和兩個已知的大麻素受體 CB1 與 CB2 的結(jié)合活性，因此去除了與大麻素有關的精神傾向 性副作用。服用后 2 小時內(nèi)達到美拉加群的峰濃度。本品在肝臟、肺、腸和腎臟多個器官中代謝。嚴重出血事件的發(fā)生率前者 為 1． 4％ (95％置信區(qū)間為 0．88％ ～ 2． 2％ )，后者為 17％ (95％置信區(qū)間 為 1． 05％～ 2． 47％ )。必須嚴格按照劑量方案用藥。 本品劑量為一 2 次 ，每次 1 片 。 藥時 曲線下 面積 (A U C)為 1 0 3 6()／ mL，與劑量呈線性相關，但 Cmax 與劑量無明顯相關性。 B 研究納入 13 例患者 。 6 不良反應 本品耐受性良好。 1 型糖尿病患者及糖尿病酮癥酸中毒者禁用本品，本品也不可世界在研 100 種新藥詳解手冊 第 12 頁 共 49 頁 作為臨床胰島素的替代品使用。該 藥研制成功至今雖然只有三四年的時間，但它已經(jīng)顯示出顯著的免疫抑制效果和獨特的作用。注射同種異體嵌合蛋白折同時給予短時 FTY可以誘導同 種異體心臟移植物的長期存活，若將長期存活受者的淋巴細胞轉(zhuǎn)移給另外一個受者，則可誘導該受者對同基因供者的免疫耐受， IL2不能逆轉(zhuǎn)耐受狀態(tài) [3]。在大鼠心臟移植模型中， 1mg/kgCsA 與,高度協(xié)同 [7]。 FTY減少移植物中 T 細胞的浸潤，以及抑制移植物內(nèi) CD3 mRNA和 細胞毒性分穿孔蛋白、顆粒酶以及以 FasLmRNA的表達 [1,11,12]。用 10mg/kg FTY喂飼這兩種小鼠時，它們的外周淋巴明顯下降，兩者無差異 [13]。當用磷脂酶 C 的抑制劑 U73122 處理細胞后，完全抑制了 FTY引起的細胞內(nèi) Ca++濃度升高，同時也抑制了細胞的凋亡 [14]。我們的一項實驗表明，將 FTY誘導的凋亡細胞與 脾細胞共溫育，發(fā)現(xiàn)可抑制脾臟中 T 細胞的活化，由于另外一個細胞凋亡誘導劑（ CHX）具有同樣的效果，提示細胞凋亡后被受者的吞噬系統(tǒng)吞噬后可能介導了 FTY的免疫抑制效果 [16]。 FYT 可用氣相色譜進行檢測。 4 毒副作用低 高度的細胞選擇性 大鼠一次性口服 10mg/kg FTY， 3 小時以后外周血淋巴細胞降至服藥前的 %， 3 天后降至谷底%。這些結(jié)果提示， FTY選擇性作用于外周淋巴細胞，特別是 CD4+T 細胞。 GlycoGenesys, Inc., (Nasdaq: GLGS), a biotechnology pany focused on carbohydratebased drug development, announced today that an in vitro study showed for the first time that its lead drug candidate, GCS Gainesville Camellia Society 100LE, triggered cell death in both Bcell malignant cell lines and primary cancer cells taken from patients with 慢生淋巴性白血病 (CLL). GCS100LE, currently in a Phase I dose escalation trial for 實體瘤 solid tumors, is a novel carbohydratebased pound being developed for the treatment of solid tumors and multiple myeloma. Data from the new study was presented last evening by worldrenowned cancer researcher and GlycoGenesys collaborator, Dr. Finbarr E. Cotter of Barts School of Medicine, London, at the American Society of Hematology (ASH) 46th Annual Meeting and Exposition in a poster session on Lymphoma Therapy New Biologic Agents. The poster was titled GCS100, a Galectin 3 Antagonist, Is a Novel Caspase9 Apoptosis Activating Agent for the Treatment of Indolent1 BCell Malignancies. 世界在研 100 種新藥詳解手冊 第 15 頁 共 49 頁 22. OBLIMERSEN SODIUM(GENASENSE) 28 oblimersen sodium， G3139，商品名為 Genasense）中文譯名為 :奧利默森納 奧利默森納（ oblimersen sodium， G3139，商品名為 Genasense）是 GENTA公司開發(fā)的一種反義藥物，其成分為 18基體硫代磷酸反義脫氧核苷酸，直接針對 BCL2 mRNA開放閱讀框的前六位密碼子。 反義藥物是最早出現(xiàn)的一類 BCL2 基因治療抗癌藥物，它由反義寡核苷酸組成，可封閉 BCL2 基因的表達，促進癌細胞的凋亡，同時增加與之合用的其他抗癌藥物的臨床療效 .反義藥物： BCL2 時位于線粒體外膜的膜蛋白。也沒有中毒性腎損傷，但體重增長受到抑制 [2]。與服藥前相比， T 細胞降至 %， B 細胞降至%， CD4+細胞降至 %， CD8+細胞降至 20%，單核細胞不變。在血液中，血細胞的分布大于血漿。由此，一些作者尋找 FTY的其它作用機制。 FTY 激活磷脂酶 C 導致細胞內(nèi) Ca++上升和調(diào)節(jié) bcl2/bax 比值是相對獨立的兩個作用還是同一作用的上、下游效應還有待進一步闡明。 Jurkat 淋巴瘤細胞 bcl2 基因過表達，對 FTY存在抗性，而 bcl2 表達正常的 Jurkat 淋巴瘤的新型瘤株（ neotype），就不存在 FTY抗性。我們知道， CsA產(chǎn)生免疫抑制的主要藥理作用是抑制編碼 IL2 的基因的表達，而 FTY并沒有對 IL2 的調(diào)控作用。 與 FK506 和雷帕霉素的協(xié)同作用除了與 CsA 的協(xié)同作用外，已證明， FTY 與雷帕霉素（ Rapa）有協(xié)同作用，而且 FTY/CsA/Rapa 三聯(lián)療法的協(xié)同作用更強 [7]。我們的一項實驗表明， FTY與供者脾細胞合用可誘導供者特異性免疫耐受，若與從地塞來松處理過的供鼠分離的脾細胞聯(lián)合應用則更能增強免疫耐受的誘導效果 [5,6]。 1 顯著的免疫抑制作用 在各種移植模型中的應用 至今， FTY已在各種動物同種異體移植模型中進行了試用，效果良好，其中有大鼠皮膚移植、心臟移植 [1]、肝移植、小腸移植、肢體移植和犬腎移植。 8 用法與用量 本品的起始劑量為一日 2 次、每次 5 微克，分別于早餐和晚餐前 6O 分鐘內(nèi)給藥。最常見 的與劑量相關的不良反應為惡心，但隨著治療的繼續(xù)，惡心、嘔吐的發(fā)生率和嚴重程度均會有所改善。結(jié)果顯示。輕中度腎功能不全患者注射本品后，其清除率僅輕微下降，故無需調(diào)整劑量。 世界在研 100 種新藥詳解手冊 第 11 頁 共 49 頁 9 制劑 片劑，每片 24mg。腎功能不全者 ，本品引起的出血風險增加。 術(shù)后 4～ 8 小時接受首劑美拉加 群者，近端 DVT／ PE 的風險為 5． 6％ (611 例患者， 95％置信區(qū)間為 3．88％ ～ 7． 69％ )，總血栓事件的發(fā)生率為 27． 2％ (613 例患者， 95％置信區(qū)間為 23． 8％～ 31． 0％ )，表明在該兩終點事件上，兩種療法無差別。 5 臨床評價 METHR0 III研究美拉加群、 ximelagatran 順序治療 (手術(shù)后至少 4 小時皮下注射美拉加群 3mg(0． 3mL， 一日 2 次 ，持續(xù) 1～ 2 天，然后只要患者能夠口服用藥就立即換 用本品 24mg 片劑、一 日 2 次治療 )，與依 諾肝素 (40mg、一日 1 次皮下注射，術(shù)前開始用藥 )相比較 評價其預防 血栓形成 【包括近端和遠端深靜脈血 栓 (DVT)、肺栓塞 (PE)】的安全性和有 效性。服用后24 小時內(nèi)美拉加群的血藥濃度 達到穩(wěn)態(tài)。 17. EDIFOLIGIDE SODIUM （ E2F Decoy） 24 Edifoligide 是一種 E2F 轉(zhuǎn)錄因子假性誘物 (Decoy)，在正常的 DNA結(jié)合點與 E2F 結(jié)合，阻斷細胞增殖周期。試驗的首要終點是受傷 6 個月后的 Glasgow Oute Scale Extended (GOSE