【導(dǎo)讀】預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量標準的產(chǎn)品。安全和有效的原則；[規(guī)范]附則第八十五條。驗證是正確地、有效地實施GMP的基礎(chǔ)。④始終如一的培訓(xùn)、教育、達到知識的增值。質(zhì)量控制--事后把關(guān)抓結(jié)果轉(zhuǎn)變到事先控制抓原因；質(zhì)量內(nèi)涵--―符合性”轉(zhuǎn)變到“適用性”。指采用控制指標的上下限試驗。定的要求已經(jīng)滿足的認可。符合規(guī)定的要求，給予的書面保證。全過程是否符合藥品GMP標準的確認。1)有較充分和完整的設(shè)計開發(fā)資料;有明顯的異常波動情況；1)各環(huán)節(jié)生產(chǎn)操作的工序能力較充分；3)確定變量標準及限度范圍；4)確定試驗項目、內(nèi)容、數(shù)量、批次及記錄方式；旨在證實正常生產(chǎn)的工藝條件適用性的驗證。2)根據(jù)驗證對象確定選用的歷史資料；4)按規(guī)定方法進行數(shù)據(jù)匯總、整理；5)按統(tǒng)計規(guī)律進行數(shù)據(jù)分析；6)按判斷原則得出結(jié)論；7)結(jié)論經(jīng)規(guī)定程序?qū)徍恕⑴鷾剩?)按提供的信息改進、提高。

　　

【正文】 需將各工序?qū)嶋H內(nèi)容編入 ， 本例只將各工序記錄表格中項目列出 ， 供參改 。 120 （ 二 ） 粉碎 、 過篩 確認內(nèi)容 工藝條件：粉碎 、 過篩工藝條件的可控性； 物料消耗：藥粉收率穩(wěn)定在規(guī)定限度范圍內(nèi)； 產(chǎn)品性能：藥粉性狀 、 細度 、 水分等符合質(zhì)量標準 。 物料 A_____kg， B____kg， C_____kg, 合計 _____kg。 主要設(shè)備與操作 _______型粉碎機 ， 型 篩 粉機及其使用 、 清洗SOP。 檢測 _________藥粉細度質(zhì)量標準及檢驗操作規(guī)程 。 121 記錄 （ 1）工藝條件 項 目 指標要求 01批 02批 03批 備注 進料速度 溫度 / 噪音 藥粉裝量 /次 篩粉時間 結(jié) 果 操作人 復(fù)核人 日期 122 （ 2） 藥粉收率與質(zhì)量 項 目 指標要求 01批 02批 03批 備注 細 度 水 分 微生物數(shù) 藥 粉 量 出 粉 率 結(jié) 果 測試人 復(fù)核人 日期 收 率 = （粉、篩后量 /粉、篩前量） 100% 123 （ 三 ） 制粒 （ 一步造粒 ） （ 1） 工藝條件 項目：藥粉量 ， 輔料量 ， 浸膏量 ， 藥粉混合時間 ，進風(fēng)溫度 ， 排風(fēng)溫度 ， 物料溫度 ， 噴霧壓力 ，噴霧速度 ， 干燥時間等 。 （ 當(dāng)一批料分數(shù)次制粒時應(yīng)有每次工藝條件的記錄 ， 取平均值為批記錄數(shù)據(jù) ） 。 （ 2） 顆粒收率與質(zhì)量 項目：性 狀 ， 粒度 ， 水分 ， 顆粒量 ， 收率等 。 收率 =[顆粒量 /（ 藥粉量 +輔料量 ） ]100% 124 （四）整粒、總混 （ 1） 工藝條件 項目：整粒 篩網(wǎng)目數(shù) ， 加潤滑劑量 ， 裝量 /次（ 加顆粒量 ） ， 篩粒時間等 。 總混 裝量 ， 轉(zhuǎn)速 ， 時間等 。 （ 2） 顆粒收率與質(zhì)量 項目：性狀 ， 均勻性 ， 粒度 ， 水分 ， 含量 ， 顆粒量 ， 收率等 。 注：含量以平均值計入 ， 且數(shù)值應(yīng)經(jīng) t檢驗當(dāng)P ， 數(shù)據(jù)有效 。 125 方法：混合出料時，分 5次間隙，以代表不同層次，每次在盛料容器的 5個部位取樣混合為一個樣品， 25次取樣共獲 5個樣品，為 a、 b、 c、 d、e其記錄與計算如下： a b c d e x s t p 結(jié)果 01批 02批 03批 a+b+c+d+e ?（ xix） 178。 5 n1 x181。0 181。0 ： 含量指標要求 s n： 樣品數(shù)，本例 n=5 X = S = t = n 126 例：含量要求 ≥ 5 % , 樣品含量 a b c d e x s t p 01批 t = = – 5 181。0 = 也可計算 RSD值檢驗 本例 RSD = 100% = % 127 ︱ t︱ 應(yīng) ， 則 p ?為 ， ， 查 t分布系數(shù) N=n1欄數(shù)值 ， 如本例 N=n1=51=4， ，計算 t的絕對值 = ， p， 數(shù)據(jù)有效 。 收率 =[混合后顆粒量 /（ 混合前顆粒量 +潤滑劑量 ） ]100% 128 （五）壓片 （ 1） 工藝條件 項目：沖模 ， 壓力 ， 轉(zhuǎn)速 ， 片重 g/10片 *等 。 *在操作過程中 ， 操作工按常規(guī)的片重 ， 可以圖表記錄 ， 下例為統(tǒng)計圖 ， 也可以控制圖記 ， 然后以平均值或整批平均取樣稱重后記錄 。 片重 g/10片 TU M TL 15分鐘一次 129 （ 2） 片收率與質(zhì)量 項目： 性狀 ， 外觀 ， 平均片重 g/20片 177。 %， 片重差異 g/片 177。 %， 水分 ， 硬度 ， 崩解時限 ， 含量 ，收率等 。 收率 =（ 片重量 /粒重量 ） 100% （ 六 ） 包衣 （ 薄膜包衣 ） （ 1） 工藝條件 項目： 進風(fēng)溫度 ， 排風(fēng)溫度 ， 裝量 kg / 罐 ， 轉(zhuǎn)速 ，霧化狀況 ， 霧化時間等 。 130 （ 2） 物料消耗 項目：包衣粉 ， 包衣溶劑 ， 其它 ， 收率等 。 計算收率 =[（ 糖衣片量 /平均片重 ） /（ 素片量 /平均片重 ） ]100% （ 3） 包衣片質(zhì)量 項目：性狀 ， 外觀 ， 片重 g/10片 ， 水分 ，崩解時限其它等 。 131 （七）內(nèi)包裝（鋁塑泡罩包裝） （ 1） 工藝條件 項目：成型溫度 ， 熱封溫度 ， 壓力 ， 運行速度 ，規(guī)格 （ 片 /板 ） 等 。 （ 2） 物料消耗 項目： PVC， PTP， 鋁塑板數(shù)量 ， 收率等 。 計算收率 =[實際產(chǎn)量 （ 板 ） /（ 糖衣片量 /每板規(guī)格片數(shù) ） ]100% （ 3） 內(nèi)包質(zhì)量 項目：裝量（片 /板），密封性，濕熱試驗，批號，邊距規(guī)格，異物碎片，其它等 132 （八）外包裝 （包括裝小合，熱封收縮膜，裝箱） （ 1） 工藝條件 項目：規(guī)格 小合 （ 板 /合 ） ， 縮封 （ 合 /包 ） ， 大箱 （ 包 /箱 ） ___g ____片 ____板 ____合 ____包 ____箱 /批 （ 2） 物料消耗 項目：小合 ， 說明書 ， 收縮膜 ， 封口簽 ， 裝箱單 ， 大箱 ，封箱膠帶 ， 產(chǎn)量等 。 成品率 =（ 實際產(chǎn)量 /理論產(chǎn)量 ） 100% （ 3） 外包質(zhì)量 項目：包裝規(guī)格 ， 縮封質(zhì)量 ， 批號 ， 說明書 ， 封口 ，裝箱單 ， 封箱等 。 133 （ 九 ） 成品綜合質(zhì)量 （ 按法定標準全項檢測 ） 項目：性狀 ， 鑒別 ， 片重差異 ， 崩解時限 ， 水分 ， 含量 ，細菌總數(shù) ， 霉菌數(shù) ， 大腸桿菌等 。 三 、 綜合分析與總體評價 （ 包括偏差分析與漏項說明 ） 四 、 結(jié)論 五 、 再驗證計劃 六 、 確立文件 （ 有無修改內(nèi)容 ） 七 、 審批意見 八 、 驗證證書 134 數(shù)理統(tǒng)計在工藝驗證中的應(yīng)用 一、常用數(shù)理統(tǒng)計方法 工藝試驗：優(yōu)選法、正交試驗等 工藝驗證： 統(tǒng)計檢驗 t、 181。、 F、 CV、 符號等； 統(tǒng)計工具 控制圖、直方圖、相關(guān)與回歸、方差分析等。 135 二、基本概念 （一）基本點 數(shù)理統(tǒng)計是以概率論為基礎(chǔ)建立的應(yīng)用數(shù)學(xué)； 產(chǎn)品質(zhì)量的波動遵循一定的統(tǒng)計規(guī)律； 質(zhì)量控制的重點是控制系統(tǒng)原因所造成的波動。 （二）特點 由局部推斷總體； 以概率的大小作出推斷。 136 （三）基本內(nèi)容 統(tǒng)計觀察方法的設(shè)計； 統(tǒng)計資料的分析； 統(tǒng)計規(guī)律的實際應(yīng)用。 （四）含義 數(shù)理統(tǒng)計就是通過對樣本的分析來估計和推斷總體。 137 （五）名詞解釋 名詞： （ 1）總體 指所要研究對象的全體； （ 2）個體 指組成總體的每一個基本單位； （ 3）樣本 從總體中隨機抽出的一部分樣品。 樣本中所含個體的個數(shù)為樣本的大小。 抽樣要求：隨機性、獨立性、代表性。 抽樣方法：單純、系統(tǒng)、分層、整群等隨機抽樣方法。 138 分布： 常見的概率分布有 正態(tài)分布、 t分布、 x178。分布、F分布、二項分布、泊松分布等。 （ 1）正態(tài)分布的性質(zhì)： 1）正態(tài)分布的平均值 181。、 曲線達最大值； 2）曲線與橫坐標圍成的區(qū)域總面積為 1； 3）對 181。的正、負偏差絕對值相等時的概率相等； 4）近 181。的 X概率越大，遠離 181。的 X概率越小； 139 （ 2） 正態(tài)分布 （三要領(lǐng)） 1） 正態(tài)分布的位置由平均值 181。 決定； 2） 標準偏差 ? 決定正態(tài)分布形狀； 3）特性值落在 181。177。 3 ?的概率為 %。 三、統(tǒng)計量 表示中心趨向的統(tǒng)計量； （ 1） 平均值（ X） 各個測量值之和除以測量次數(shù)的商； 1 n X = ? Xi （樣本的平均值） ?=1 ?=2 140 （ 2）中位數(shù)（ X） 數(shù)據(jù)大小順序排列的中間數(shù)。 表示離散程度的統(tǒng)計量； （ 1）極差 （ R） 一組數(shù)值中最大測量值與最小測量值之差。 R = Xmax—Xmin （ 2）標準偏差（ s） 所有數(shù)據(jù)對平均值的平均偏離程度。 ?（ Xi X ） 178。 n1 （ 樣本的 標準偏差） S = 141 ? 標準偏差來源 1) 偏差 （ XiX） 2)偏差和 正負偏差相加和為 0 3)偏差平方和 S=? (XiX)2 4)方 差 S2 =S/n 5)標準偏差 S= S2 142 ?標準偏差的性質(zhì) 《 1》 標準偏差的大小，與坐標 原點的位置無關(guān)； 《 2》 標準偏差不取負值，數(shù)值 大小，可衡量數(shù)據(jù)的離散程度； 《 3》 標準偏差的單位與數(shù)據(jù)測量單位一致； 《 4》 曲線在 1 ?處的幾何意義，上部 曲線向下凹， 下部 曲線向 上 凹； 《 5》 ? 越大，數(shù)據(jù)越分散， ?越小，數(shù)據(jù)越集中 。 《 6》 標準偏差比極差反映離散程度更精確，它利用了全部數(shù)據(jù)提供的信息。 δ =1 δ = 143 四、常用統(tǒng)計方法 （一）統(tǒng)計檢驗 基本概念： （ 1）誤差 隨機誤差 受偶然因素影響或測試不準造成； 條件誤差 工藝條件改變造成。 統(tǒng)計檢驗是區(qū)分這兩類誤差的一種科學(xué)方法。 144 （ 2）自由度（ f or n180。） 指對平均值獨立的數(shù)據(jù)個數(shù)。 f = n1 （ 3）置信度（ ?） 概率判斷的可靠性程度，也稱顯著性水平，一般取值 ~ 。 變異系數(shù)（ CV） 或稱相對標準偏差（ RSD） 反映數(shù)據(jù)的相對波動大小。 S X CV = 145 示例 《 1》 對氣相層析的實驗人員進行技術(shù)考核，進樣 10次，每次 ， 得色譜峰高為： （ mm） X= S= C