衛(wèi)生毒理學(xué)影響毒性作用的因素(編輯修改稿)
2024-09-15 13:20 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 適劑量的紫外線照射，可提高機(jī)體對(duì)六氯苯的耐受性。噪聲能增加耳毒性藥物如卡那霉素對(duì)耳蝸的損害作用。一些能引起代謝低下、體溫下降的毒物，在低溫條件下毒性作用增加。 謝 謝 大 家 ！ 第六章 化學(xué)毒物的一般毒性作用 衛(wèi)生毒理學(xué)教研室 第六章 基礎(chǔ)毒性 ? 167。 1 急性毒性作用 ? 167。 2 蓄積毒性 ? 167。 3 亞慢性和慢性毒性作用 ? 167。 4 局部毒性作用 167。 1 急性毒性作用 ?一、急性毒性和急性毒性試驗(yàn)的目的 ?二、急性毒性試驗(yàn) ?三、急性毒性分級(jí) 急性毒性作用 一、急性毒性和急性毒性試驗(yàn)的目的 ? 急性毒性 (acute toxicity)是指機(jī)體 (人或試驗(yàn)動(dòng)物 )一次接觸或 24小時(shí)內(nèi)多次接觸 化學(xué)物后在短期 (最長(zhǎng)到 14天 )內(nèi)所發(fā)生的 毒性效應(yīng) ，包括一般行為、外觀改變、大體形態(tài)變化以及死亡效應(yīng)。 急性毒性作用 一、急性毒性和急性毒性試驗(yàn)的目的 ? 目的 ? ① 測(cè)試和求出化學(xué)毒物對(duì)一種或幾種試驗(yàn)動(dòng)物的致死量 (以 LD50表示 )以及其它的急性毒性參數(shù) ，了解急性毒作用強(qiáng)度 。 ? ② 并通過(guò)觀察動(dòng)物中毒表現(xiàn)和死亡的情況 ， 了解急性毒作用性質(zhì) 、 可能的靶器官和致死原因 ， 提供化學(xué)毒物的急性中毒資料 、 初步評(píng)價(jià)對(duì)人體產(chǎn)生損害的危險(xiǎn)性 。 ? ③ 探求化學(xué)毒物急性毒性的劑量 —反應(yīng)關(guān)系與中毒特征 。 ? ④ 為亞慢性 、 慢性毒性作用試驗(yàn)的染毒劑量設(shè)計(jì)提供參考依據(jù) 。 ? ⑤ 研究化學(xué)毒物急性中毒的預(yù)防和急救治療措施 。 ? ⑥ 為毒理學(xué)機(jī)制研究提供線索 。 急性毒性作用 一、急性毒性和急性毒性試驗(yàn)的目的 ? 急性毒性試驗(yàn)常用的毒性參數(shù)： ?LD50/LC50 ?Zac （ LD50/Limac） ?LD84/LD16(或 LC84／ LC16) ?劑量 — 反應(yīng)曲線斜率 急性毒性作用 二、急性毒性試驗(yàn) ? (一 )試驗(yàn)動(dòng)物 ?[原則 ]： ?① 急性毒性試驗(yàn)要求選擇對(duì)化學(xué)毒物的代謝和毒效應(yīng)表現(xiàn)與人的反應(yīng)盡可能一致的試驗(yàn)動(dòng)物 。 ?② 動(dòng)物易于獲得 ?③ 品系純化 ?④ 價(jià)格較低和易于飼養(yǎng)等條件 。 急性毒性作用 二、急性毒性試驗(yàn) ?1． 試驗(yàn)動(dòng)物的種屬和品系 ?最好用兩種種屬的動(dòng)物 ?嚙齒類 :小鼠 、 大鼠 、 豚鼠或家兔 ?非嚙齒類： 狗或猴 。 ?急性皮膚毒性試驗(yàn)可選用成年大鼠 、 豚鼠或家兔 ， 優(yōu)先考慮白色家兔 。 而急性吸入毒性試驗(yàn)和經(jīng)口急性毒性試驗(yàn)則優(yōu)先考慮大鼠 。 急性毒性作用 二、急性毒性試驗(yàn) ?⒉ 試驗(yàn)動(dòng)物的年齡和體重： ?急性試驗(yàn)動(dòng)物不宜過(guò)老或過(guò)幼，通常要求選擇剛成年動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)，而且須是未曾交配和受孕的動(dòng)物。例如：大鼠 180～ 240g、小鼠 18～25g、家兔 2～ 、豚鼠 200～ 250g、狗 10～15kg。 同一批試驗(yàn)動(dòng)物體重變異范圍不應(yīng)超過(guò)該批動(dòng)物平均體重的 20％。 急性毒性作用 二、急性毒性試驗(yàn) ? ： ?急性毒性試驗(yàn)的主要內(nèi)容是求 LD50，除特殊要求外，一般急性毒性試驗(yàn)對(duì)動(dòng)物性別要求為 雌雄各半 。如果在預(yù)試驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)化學(xué)毒物 (如農(nóng)藥 )對(duì)雌、雄動(dòng)物毒效應(yīng)的敏感性有明顯差異，則應(yīng)單獨(dú)分別求出雌性與雄性動(dòng)物各自的 LD50。如果試驗(yàn)是為致畸試驗(yàn)作準(zhǔn)備，也可僅作雌性動(dòng)物的 LD50測(cè)試。 急性毒性作用 二、急性毒性試驗(yàn) ? ： ? 大、小鼠等小動(dòng)物 每組 10只 ? 狗等大動(dòng)物 每組 6只 ? 分組原則 —— 隨機(jī)化原則 ? ： ? 經(jīng)消化道染毒時(shí)，要求試驗(yàn)前對(duì)動(dòng)物禁食 ? 大鼠、小鼠 —— 隔夜進(jìn)食；染毒后禁食 4h ? 大動(dòng)物 —— 每日上午喂食前染毒 ? 染毒后繼續(xù)禁食 2~4h，但在禁食時(shí)要保障飲水。 ? ： ? 選擇健康動(dòng)物 ? 1~2周的檢疫期 急性毒性作用 二、急性毒性試驗(yàn) （二）試驗(yàn)動(dòng)物的飼養(yǎng)環(huán)境 ?恒定的溫度： 22177。 3℃ ?濕度： 30~70% ?照度：晝夜各半 ?飼料合格、飲水合格、墊料合格 急性毒性作用 二、急性毒性試驗(yàn) （三）染毒途徑的選擇 : 染毒途徑（ exposure routes）的選擇需考慮：模擬人在生活和生產(chǎn)環(huán)境中實(shí)際接觸受試物的途徑和方式 ； 有利于不同化學(xué)物之間急性毒性大小的比較 ； 受試物的性質(zhì)和用途；各種受試物毒性評(píng)價(jià)程序的要求等。 最常用的染毒途徑為 經(jīng)口、經(jīng)呼吸道、經(jīng)皮及注射途徑。 急性毒性作用 二、急性毒性試驗(yàn) ? 經(jīng)口 (胃腸道 )接觸 : 灌胃 :小鼠 ?? 大鼠一次灌胃體積不超過(guò) 5ml/只 家兔不超過(guò) 10ml/2kg 狗不超過(guò) 50ml/10kg 吞咽膠囊 : ? 經(jīng)呼吸道接觸 : 靜式吸入 動(dòng)式吸入 ? 經(jīng)皮膚接觸 : ? 注射途徑接觸 : 急性毒性作用 二、急性毒性試驗(yàn) ? （四）染毒劑量與分組 : 1．查閱文獻(xiàn) ?① 了解化學(xué)毒物的結(jié)構(gòu)式 、 分子量 、 常溫常壓下的狀態(tài) 、 熔點(diǎn) 、 沸點(diǎn) 、 密度 、閃點(diǎn) 、 揮發(fā)度 、 蒸氣壓 、 水溶性和脂溶性等理化特性 ， 生產(chǎn)批號(hào)及純度 ， 雜質(zhì)成分與含量等 。 ?② 確定使用哪一種計(jì)算方法求 LD50， 然后再設(shè)計(jì)劑量分組 。 LD50的計(jì)算方法常用寇氏法 、 概率單位法 、 霍思法等 。 ?③找出與受試化學(xué)毒物結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)近似的化學(xué)物的毒性資料，并以文獻(xiàn)資料中相同的動(dòng)物種系和相同接觸途徑所測(cè)得的 LD50(LC50)值作為受試化學(xué)物的預(yù)期毒性中值。 急性毒性作用 二、急性毒性試驗(yàn) ? （四）染毒劑量與分組 : ?2． 預(yù)試驗(yàn) ?① 設(shè)定以此預(yù)期值作為待測(cè)化學(xué)物的中間劑量組 ， 并在該劑量的上下各設(shè)計(jì) l一2個(gè)劑量組作為預(yù)試驗(yàn)劑量 。 ?② 根據(jù)確定的劑量組進(jìn)行染毒 。 ?③ 根據(jù)預(yù)試驗(yàn)的死亡資料確定組距 。 可根據(jù)以下公式計(jì)算出劑量分組： i=(lgLD90lgLD10)／ (n1) 或： i=(lgLD100lgLD0)／ (n1)
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