衛(wèi)生毒理學影響毒性作用的因素-免費閱讀
【正文】 亞慢性和慢性毒性試驗 一、亞慢性和慢性毒性試驗的概念、目的 （二）試驗目的： ，對在急性及亞急性毒 性試驗中發(fā)現的毒作用提供新的信息，并發(fā)現在急性及亞急性毒性試驗中未發(fā)現的毒作用； ； — 反應 (效應 )關系，確定其觀察到有害作用的最低劑量 (LOAEL)和未觀察到有害作用的劑量（ NOAEL），提出此受試物的安全限量參考值 。 化學毒物在體內蓄積的速度和量與機體單位時間內吸收該物質的速度以及清除速度有關 。 蓄積作用及其評價 二、蓄積毒性試驗方法及其評價 2．劑量遞增法： 在試驗期間，當化學毒物引起動物累積死亡一半時即可終止試驗，計算 K值進行評價。 蓄積作用及其評價 一、基本概念 蓄積作用實際上有二個含義： 物質蓄積 (material accumulation) 功能蓄積 (functional accumulation) 蓄積作用及其評價 一、基本概念 二、蓄積毒性試驗方法及其評價 ?化學毒物的 蓄積作用是發(fā)生慢性中毒的物質基礎 ， 因此研究化學毒物在機體內的蓄積性是評價化學毒物能否引起潛在慢性毒性的依據之一 ， 也是衛(wèi)生標準制訂過程選擇安全系數的主要依據 。對存活動物在觀察期結束時進行大體病理檢查．必要時做組織病理學檢查。求得 i值后．以最低劑量組(LD0或 LD10)的對數劑量加上一個 i值，即是第二個劑量組的對數劑量，依此類推直至最高劑量組，查各自的反對數即得出各組劑量的真實值。 ?③找出與受試化學毒物結構與理化性質近似的化學物的毒性資料，并以文獻資料中相同的動物種系和相同接觸途徑所測得的 LD50(LC50)值作為受試化學物的預期毒性中值。如果試驗是為致畸試驗作準備，也可僅作雌性動物的 LD50測試。 急性毒性作用 二、急性毒性試驗 ?1． 試驗動物的種屬和品系 ?最好用兩種種屬的動物 ?嚙齒類 :小鼠 、 大鼠 、 豚鼠或家兔 ?非嚙齒類： 狗或猴 。 急性毒性作用 一、急性毒性和急性毒性試驗的目的 ? 目的 ? ① 測試和求出化學毒物對一種或幾種試驗動物的致死量 (以 LD50表示 )以及其它的急性毒性參數 ，了解急性毒作用強度 。噪聲能增加耳毒性藥物如卡那霉素對耳蝸的損害作用。 例： 甲拌磷 與 乙酰甲胺磷 谷硫磷 與 苯硫磷 谷硫磷 與 敵百蟲 化學物 A 效應 B 化學物B 效應A 靶器官 ② 獨立作用 (independent effect) ? 由于不同性質的毒物有 不同的作用部位 、 不同的靶子 ， 而這些部位與靶子之間在功能關系上不密切 ， 因而 出現各自不同的毒效應 。高氣濕伴高溫可因汗液蒸發(fā)減少，使皮膚角質層的水合作用增加，進一步增加經皮吸收的化學物的吸收速度，并因化學物易粘附于皮膚表面而延長接觸時間。 二、個體間遺傳學差異： 受體與毒作用的敏感性： 蛋白質對于各種外源化學物包括毒物的辨認 、 結合有高度的特異性與敏感性 ， 結果會影響到外源化學物的生物活性 。 量的差異意味著占優(yōu)勢的代謝途徑不同 ， 可導致毒性反應的不同 。在相同化合物劑量下，接觸途徑不同，其吸收速度、吸收率也不盡相同。 在慢性毒性試驗時 ， 用喂飼法染毒應注意毒物的揮發(fā)性 ， 毒物加入飼料中可因揮發(fā)而減低劑量 。 分散度 粉塵、煙、霧等狀態(tài)物質，其毒性與分散度有關。但碳原子數超過一定限度時 (一般為 7～ 9個碳原子 )，毒性反而下降 (如戊烷毒性作用＜己烷＜庚烷，但辛烷毒性迅速減低 ) 。 常用的有 α 、β 、 γ 和 δ 等： γ 和 δ －六六六急性毒性強 ，β －六六六慢性毒性大 ， α 、 γ －六六六對中樞神經系統(tǒng)有很強的興奮作用； β 、 δ －六六六則對中樞神經系統(tǒng)有抑制作用 。如 As2S3溶解度較As2O3小 3萬倍，其毒性亦小。 揮發(fā)性 有些有機溶劑的 LD50值相似 ， 即其 絕對毒性 相當 ， 但由于其各自的揮發(fā)度不同 ， 所以實際毒性可以相差較大 。因此，即使 2,4,5T中雜質含量很低 (低于 )，仍影響其毒性。此外，以人心臟每分鐘輸出量占總血量的比值為 1，則小鼠為 20，所以化學物從血漿中清除的半衰期小鼠較人短，相同劑量的化學物對人體的作用時間比小鼠長。 一、物種間遺傳學差異： 二、個體間遺傳學差異： ? 代謝酶的多態(tài)性： ? Ⅰ 相酶 1．氧化代謝酶 (細胞色素 P450) 2．酯酶 3. 環(huán)氧水化酶 (epoxide hydrolase， EH) ? Ⅱ 相酶 1．谷胱苷肽轉移酶 (GST) 2．其它 Ⅱ 相酶： 硫轉移酶 (ST)、甲基轉移酶 (MT)、乙酰基轉移酶 (NAT) 修復功能的個體差異： 機體所有大分子在其損傷后都會出現相應的修復系統(tǒng)，其作用為將受損傷部位除去，再將空出部分按原樣合成一個新的部分予以填補，使原有的結構和功能得以恢復。 第三節(jié) 環(huán)境因素 氣象條件 季節(jié)或晝夜節(jié)律 一、氣象條件 （ 一 ） 溫 度： 58種化合物在不同環(huán)境溫度 (8℃ 、 26℃ 和 36℃ )下對于大鼠 LD50的影響 : ? 55種化合物在 36℃ 高溫環(huán)境下毒性最大 ， 26℃ 環(huán)境下毒性最??；引起代謝增高的毒物如五氯酚 ， 2,4二硝基酚在 8℃毒性最低 。 協同作用 (synergistic effect) amp。 ? 一些 物理因素與化學毒物 共同作用于機體時，可影響化學物的毒性。 3 亞慢性和慢性毒性作用 ? 167。 ? ⑥ 為毒理學機制研究提供線索 。 同一批試驗動物體重變異范圍不應超過該批動物平均體重的 20％。 急性毒性作用 二、急性毒性試驗 ? 經口 (胃腸道 )接觸 : 灌胃 :小鼠 ?? 大鼠一次灌胃體積不超過 5ml/只 家兔不超過 10ml/2kg
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