【正文】 一般來說 ， t1/2d較短的化學(xué)毒物達到蓄積極限所需的時間也短 ，t1/2長者達到蓄積極限的時間也長 。試驗組在 1／ 20～ l／ 50LD50的范圍內(nèi)選定一個劑量，每日以固定劑量、定時和相同途徑進行染毒 ,試驗期間觀察記錄每組動物死亡數(shù)。若化學(xué)毒物引起腹瀉，將影響食物吸收和利用，體重也會減輕。 最常用的染毒途徑為 經(jīng)口、經(jīng)呼吸道、經(jīng)皮及注射途徑。 ? ⑤ 研究化學(xué)毒物急性中毒的預(yù)防和急救治療措施 。 化學(xué)物 A 效應(yīng) B 化學(xué)物B 效應(yīng)A 靶器官 效應(yīng)C 聯(lián)合作用的機制 ? 由于目前的認識水平和研究方法的限制，目前對于聯(lián)合作用機制的了解尚不夠充分， 目前只有一些學(xué)說。 二、個體間遺傳學(xué)差異： 三、宿主其它因素對于毒作用敏感性影響 ? (一 )健康狀況 ? (二 )年齡 ? (三 )性別 (四 )生活方式 (五 )營養(yǎng)條件 年齡 毒作用 代謝后毒性減弱 代謝后毒性增強 酶活性 幼年 成年 老年 （ 六 ） 動物籠養(yǎng)形式 ? 動物籠的形式 、 每籠裝的動物數(shù) 、 墊籠的草和其它因素也能影響某些化學(xué)物質(zhì)的毒性 。各種動物的脈率隨體重增加而降低。 毒物顆粒的大小可影響其進入呼吸道的深度和溶解度，從而可影響毒性。毒性作用出現(xiàn)的性質(zhì)和強度主要受四個方面的影響： 化學(xué)物因素 毒物與機體所處的環(huán)境條件 機體因素 化學(xué)物的聯(lián)合作用 第一節(jié) 化學(xué)物因素 化 學(xué) 結(jié) 構(gòu) 理 化 特 性 不 純 物 含 量 化學(xué)物的穩(wěn)定性 毒物進入機體的途徑 一、化學(xué)結(jié)構(gòu) 化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu) 化合物的理化性質(zhì) 化合物的化學(xué)活性 化合物的 生物活性 ? 取代基的影響 ? 異構(gòu)體和立體構(gòu)型 ? 同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響 ? 分子飽和度 ? 與營養(yǎng)物和內(nèi)源性物質(zhì)的相似性 一、 化學(xué)結(jié)構(gòu) H H H H H H CH3 麻醉作用 抑制造血機能 例 1 麻醉 作用 取代基的影響 H H H H H H NH2 麻醉作用 抑制造血機能 例 2 具有形成高鐵血紅蛋白作用 取代基的影響 取代基的影響 例 3 烷烴類的氫若為鹵族元素取代時其毒性增強 ， 對肝的毒作用增加；且取代愈多 ， 毒性愈大 ， CH3Cl CH2Cl2 CHCl3 CCl4 異構(gòu)體和立體構(gòu)型： ? 異構(gòu)體的生物活性有差異 ， 典型的例子是六六六 ， 有七鐘同分異構(gòu)體 。顆粒越小分散度越大，比表面積越大，生物活性也越強 。一般認為，接觸化合物吸收速度和毒性大小的順序是：靜脈注射 腹腔注射肌肉注射 ?經(jīng)口 經(jīng)皮。 高等生物體內(nèi)還有一類重要蛋白質(zhì)就是受體蛋白 ， 它是毒作用的靶分子 ， 不同毒物作用于不同的受體上 。 化學(xué)物 A 效應(yīng) B 化學(xué)物B 效應(yīng)A 靶B 靶A ③ 協(xié)同作用 (synergistic effect) ? 多種化學(xué)物 同時存在 時的毒效應(yīng) 超過 各單個化學(xué)物 分別作用 時毒物效應(yīng)的總和。 ? ② 并通過觀察動物中毒表現(xiàn)和死亡的情況 ， 了解急性毒作用性質(zhì) 、 可能的靶器官和致死原因 ， 提供化學(xué)毒物的急性中毒資料 、 初步評價對人體產(chǎn)生損害的危險性 。 急性毒性作用 二、急性毒性試驗 ? ： ? 大、小鼠等小動物 每組 10只 ? 狗等大動物 每組 6只 ? 分組原則 —— 隨機化原則 ? ： ? 經(jīng)消化道染毒時，要求試驗前對動物禁食 ? 大鼠、小鼠 —— 隔夜進食；染毒后禁食 4h ? 大動物 —— 每日上午喂食前染毒 ? 染毒后繼續(xù)禁食 2~4h，但在禁食時要保障飲水。 1 2 3 4 5 6 ?LgLD0 LgLD0+i LgLD0+2i LgLD0+3i LgLD0+4i ??? 急性毒性作用 二、急性毒性試驗 ? （ 五）試驗周期與毒效應(yīng)觀察 ? 急性毒性作用 二、急性毒性試驗 ? （五）試驗周期與毒效應(yīng)觀察 : ?在觀察試驗動物中毒癥狀的過程中，應(yīng)同時觀察體重的變化。 ?蓄積毒性試驗是研究化學(xué)毒物基礎(chǔ)毒性的重要內(nèi)容之一 ， 目的是通過試驗求出蓄積系數(shù)K， 了解化學(xué)毒物蓄積毒性的強弱 ， 并為慢性毒性試驗及其他有關(guān)毒性試驗的劑量選擇提供參考 。 即使化學(xué)毒物以相等的時間間距恒速地吸收入血液 ， 該物質(zhì)在一定劑量范圍內(nèi)在機體的蓄積量也不呈直線無限地增加 ， 而是呈曲線形上升并有一定的極限 。 慢性毒性 (chronic toxicity)是指人或?qū)嶒? 動物長期 (甚至終生 )反復(fù)接觸低劑量的化 學(xué)毒物所產(chǎn)生的毒性效應(yīng)。但若接觸劑量已累積達到 5個 LD50劑量，也可終止試驗。 急性毒性作用 二、急性毒性試驗 ? （五）試驗周期與毒效應(yīng)觀察 : ? : ?急性毒性試驗中，對死亡的動物均應(yīng)及時進行大體解剖和病理組織學(xué)檢查，肉眼觀察主要臟器的大體病理變化，如臟器大小、外觀、色澤的變化，有無充血、出血、水腫或其它改變，對有改變的臟器進行取材做組織病理學(xué)檢查。 LD50的計算方法常用寇氏法 、 概率單位法 、 霍思法等 。 ?② 動物易于獲得 ?③ 品系純化 ?④ 價格較低和易于飼養(yǎng)等條件 。紫外線照射不足和高溫都可使機體對六氯苯的抵抗力降低，而最適劑量的紫外線照射，可提高機體對六氯苯的耐受性。 （二）氣濕： 高氣濕可造成冬季易散熱，夏季不易散熱，增加機體體溫調(diào)節(jié)的負荷。 代謝的差異： 包括量和質(zhì)的差異 ， 是影響化學(xué)物毒性的主要因素 。 但苯很易揮發(fā) ，而苯乙烯的揮發(fā)度僅及苯的 1／ 11， 所以苯乙烯形成空氣中高濃度就較困難 ， 實際上比苯的危害性為低 。 同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響： 烷、醇、酮等碳氫化合物，碳原子愈多 ?毒性愈大 (甲醇與甲醛除外 )。 ② 影響毒性作用部位：如刺激性氣體中在水中易溶解的氟化氫 (HF)、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮 (NO2)則可深入至肺泡，引起肺水腫。 2,4,5T的胚胎毒性是