衛(wèi)生毒理學(xué)影響毒性作用的因素(已修改)
2025-08-21 13:20 本頁(yè)面
【正文】 第 五 章 影響毒性作用的因素 衛(wèi)生毒理學(xué)教研室 毒性作用 是毒物與生物 (人或動(dòng)物 )機(jī)體相互作用的結(jié)果。毒性作用出現(xiàn)的性質(zhì)和強(qiáng)度主要受四個(gè)方面的影響： 化學(xué)物因素 毒物與機(jī)體所處的環(huán)境條件 機(jī)體因素 化學(xué)物的聯(lián)合作用 第一節(jié) 化學(xué)物因素 化 學(xué) 結(jié) 構(gòu) 理 化 特 性 不 純 物 含 量 化學(xué)物的穩(wěn)定性 毒物進(jìn)入機(jī)體的途徑 一、化學(xué)結(jié)構(gòu) 化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu) 化合物的理化性質(zhì) 化合物的化學(xué)活性 化合物的 生物活性 ? 取代基的影響 ? 異構(gòu)體和立體構(gòu)型 ? 同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響 ? 分子飽和度 ? 與營(yíng)養(yǎng)物和內(nèi)源性物質(zhì)的相似性 一、 化學(xué)結(jié)構(gòu) H H H H H H CH3 麻醉作用 抑制造血機(jī)能 例 1 麻醉 作用 取代基的影響 H H H H H H NH2 麻醉作用 抑制造血機(jī)能 例 2 具有形成高鐵血紅蛋白作用 取代基的影響 取代基的影響 例 3 烷烴類的氫若為鹵族元素取代時(shí)其毒性增強(qiáng) ， 對(duì)肝的毒作用增加；且取代愈多 ， 毒性愈大 ， CH3Cl CH2Cl2 CHCl3 CCl4 異構(gòu)體和立體構(gòu)型： ? 異構(gòu)體的生物活性有差異 ， 典型的例子是六六六 ， 有七鐘同分異構(gòu)體 。 常用的有 α 、β 、 γ 和 δ 等： γ 和 δ －六六六急性毒性強(qiáng) ，β －六六六慢性毒性大 ， α 、 γ －六六六對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有很強(qiáng)的興奮作用； β 、 δ －六六六則對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用 。 ? 帶兩個(gè)基團(tuán)的苯環(huán)化合物的毒性是：對(duì)位鄰位 間位 ， 分子對(duì)稱的 不對(duì)稱的 。 同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響： 烷、醇、酮等碳?xì)浠衔铮荚佑??毒性愈大 (甲醇與甲醛除外 )。但碳原子數(shù)超過(guò)一定限度時(shí) (一般為 7～ 9個(gè)碳原子 )，毒性反而下降 (如戊烷毒性作用＜己烷＜庚烷，但辛烷毒性迅速減低 ) 。 分子飽和度 碳原子數(shù)相同時(shí)，不飽和鍵增加其毒性增加，如乙烷的毒性 乙烯的毒性 乙炔的毒性。 5 、與營(yíng)養(yǎng)物和內(nèi)源性物質(zhì)的相似性 某些外源化學(xué)物結(jié)構(gòu)與主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體的底物類似，可借助這些特異的載體系統(tǒng)吸收。例如，尿嘧啶類似物抗癌藥物氟尿嘧啶被嘧啶轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)攜帶；鉛在腸管經(jīng)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)主動(dòng)吸收。 二、理化性質(zhì) 溶解度 分散度 揮發(fā)性 比 重 電離度和荷電性 溶解度 ① 毒物在水中的溶解度直接影響毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大。如 As2S3溶解度較As2O3小 3萬(wàn)倍，其毒性亦小。 ② 影響毒性作用部位：如刺激性氣體中在水中易溶解的氟化氫 (HF)、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮 (NO2)則可深入至肺泡，引起肺水腫。 ③ 脂溶性物質(zhì)易在脂肪蓄積 ， 易侵犯神經(jīng)系統(tǒng) 。 分散度 粉塵、煙、霧等狀態(tài)物質(zhì)，其毒性與分散度有關(guān)。顆粒越小分散度越大，比表面積越大，生物活性也越強(qiáng) 。分散度還與顆粒在呼吸道的阻留有關(guān)。 大于 10μm顆粒在上呼吸道被阻， 5μm以下的顆?？蛇_(dá)呼吸道深部， 小于 ， 小于 。 毒物顆粒的大小可影響其進(jìn)入呼吸道的深度和溶解度，從而可影響毒性。 揮發(fā)性 有些有機(jī)溶劑的 LD50值相似 ， 即其 絕對(duì)毒性 相當(dāng) ， 但由于其各自的揮發(fā)度不同 ， 所以實(shí)際毒性可以相差較大 。 如苯與苯乙烯的 LC50值均為 45mg／ L， 即其絕對(duì)毒性相同 。 但苯很易揮發(fā) ，而苯乙烯的揮發(fā)度僅及苯的 1／ 11， 所以苯乙烯形成空氣中高濃度就較困難 ， 實(shí)際上比苯的危害性為低 。 在慢性毒性試驗(yàn)時(shí) ， 用喂飼法染毒應(yīng)注意毒物的揮發(fā)性 ， 毒物加入飼料中可因揮發(fā)而減低劑量 。 相對(duì)毒性 : 將物質(zhì)的揮發(fā)度估計(jì)在內(nèi)的毒性稱為 相對(duì)毒性 。相對(duì)毒性指數(shù)對(duì)有機(jī)溶劑來(lái)說(shuō)，更能反映化合物經(jīng)呼吸道吸收的危害程度。 比重： 電離度和荷電性： 三、不純物和化學(xué)物的穩(wěn)定性 在生產(chǎn)環(huán)境中生產(chǎn)或使用的化學(xué)物質(zhì)常含有一定數(shù)量的不純物，其中有些不純物的毒性比原來(lái)化合物的毒性高，對(duì)此若不加注意，可影響對(duì)一些化合物毒性的正確評(píng)定。 例 : 除草劑 2,4,5三氯苯氧乙酸 (2,4,5T)，在早期對(duì)此化合物進(jìn)行研究時(shí)，由于樣本中夾雜有相當(dāng)量的四氯二苯 對(duì)位 二惡烷(TCDD)(30mg/Kg)，此種雜質(zhì)毒性非常大，急性經(jīng)口 LD50(雌大鼠 )僅為 2,4,5T的雌大鼠經(jīng)口 LD50的 400萬(wàn)分之一。因此，即使 2,4,5T中雜質(zhì)含量很低 (低于 )，仍影響其毒性。 2,4,5T的胚胎毒性是由于雜質(zhì)所引起，而不是 2,4,5T本身所致。 四、毒物進(jìn)入機(jī)體的途徑 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物接觸外來(lái)化合物的途徑不同，其首先到達(dá)的器官將有差別，中毒效應(yīng)也不盡相同。在相同化合物劑量下，接觸途徑不同，其吸收速度、吸收率也不盡相同。一般認(rèn)為，接觸化合物吸收速度和毒性大小的順序是：靜脈注射 腹腔注射肌肉注射 ?經(jīng)口 經(jīng)皮。 第二節(jié) 機(jī)體因素 ?物種間遺傳學(xué)差異 ?個(gè)體遺傳學(xué)差異 ?機(jī)體的其它因素 一、物種間遺傳學(xué)差異： 解剖 、 生理的差異： 不同物種、種屬、品系的動(dòng)物的解剖、生理、遺傳學(xué)和代謝過(guò)程均有差異。例如，肝臟分葉，狗為 7葉，兔 5葉，大鼠 6葉，小鼠 4葉，且大鼠無(wú)膽囊；大鼠和小鼠全年可發(fā)情，狗只有在春秋兩季兩次發(fā)情；體細(xì)胞染色體的數(shù)目狗為 78條，兔 44條，大鼠 42條，小鼠 40條，人 46條。各種動(dòng)物的脈率隨體重增加而降低。此外，以人心臟每分鐘輸出量占總血量的比值為 1，則小鼠為 20，所以化學(xué)物從血漿中清除的半衰期小鼠較人短，相同劑量的化學(xué)物對(duì)人體的作用時(shí)間比小鼠長(zhǎng)。這可以部分解釋人比小鼠對(duì)毒物更敏感。 代謝的差異： 包括量和質(zhì)的差異 ， 是影響化學(xué)物毒性的主要因素 。 量的差異意味著占優(yōu)勢(shì)的代謝途徑不同 ， 可導(dǎo)致毒性反應(yīng)的不同 。 如小鼠每克肝臟的細(xì)胞色素氧化酶活性為 141活性單位 ，
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