藥物毒理學(xué)第十三章化學(xué)致癌作用(編輯修改稿)
2025-02-14 02:56 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 %最大耐受量組 c、 25%最大耐受量組 6）給藥途徑 7）試驗(yàn)結(jié)束時(shí)或每 6個(gè)月作全面病理學(xué)檢查。 8） 結(jié)果分析與評價(jià) 陽性結(jié)果判斷： 給藥組動物腫瘤發(fā)生率顯著高于對照組； 與對照組相比，腫瘤出現(xiàn)時(shí)間顯著提前； 腫瘤發(fā)生的類型沒有在對照組中出現(xiàn)； 有多種不同類型的腫瘤出現(xiàn)。 動物長期致癌試驗(yàn)舉例 1）動物 幼年小鼠或大鼠，雌雄各半， 每組 100只 。 2）劑量與分組 給藥組至少三個(gè)劑量組、溶 劑組、空白組。 3）實(shí)驗(yàn)期限 大鼠兩年、小鼠一年半 4）給藥方式與期限 原則上應(yīng)與臨床擬 用途徑一致。 5）觀察與檢查 注意觀察記錄 6）結(jié)果分析與評價(jià) 二）短期癌癥生物分析 過量表達(dá)癌基因的轉(zhuǎn)基因動物模型 鼠 ,其遺傳行為類似于處于始動作用階段，再用致癌劑局部處理后起反應(yīng)， 表皮乳頭狀瘤 迅速生長。在增生的細(xì)胞中過量表達(dá)突變型轉(zhuǎn)基因，在正常細(xì)胞中卻不表達(dá)。用初始作用劑或腫瘤促進(jìn)劑處理，也同樣引起皮膚腫瘤生長。未處理的小鼠具有正常皮膚組織，在試驗(yàn)期間幾乎不出現(xiàn)自發(fā)腫瘤。用典型始動作用促進(jìn)劑實(shí)驗(yàn)，用致癌劑處理的小鼠在 6個(gè)月內(nèi)皮膚出現(xiàn)惡性腫瘤。 P53缺陷型小鼠模型 由于只有一個(gè)單個(gè)功能等位基因， P53小鼠正常生長，但對腫瘤誘發(fā)敏感性增加。這種情況類似于遺傳性腫瘤抑制基因缺陷的個(gè)體。給予突變致癌劑時(shí)， P53+/小鼠與正常小鼠相比通常在 6個(gè)月內(nèi)迅速生長腫瘤，而未處理的 P53+/小鼠在試驗(yàn)期間通常不發(fā)生腫瘤。 哺乳動物培養(yǎng)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn) 1）細(xì)胞 敘利亞地鼠（ SHE）胚胎細(xì)胞。 2）劑量 至少應(yīng)用 3種不同濃度。 3）藥物的作用時(shí)間 藥品一般和細(xì)胞接觸 24小 時(shí)，更換培養(yǎng)液后在培養(yǎng) 714天。 4）外源性代謝活化系統(tǒng)。 5）對照組 空白、溶劑、陰性和陽性對照組。 6）觀察報(bào)告 細(xì)胞固定，染色，計(jì)數(shù)，轉(zhuǎn)化集 落數(shù)。 7）判定 （ 1）有明確的劑量效應(yīng)關(guān)系 （ 2）無明確的劑量效應(yīng)關(guān)系，有 2個(gè)或 2個(gè)以上濃度發(fā) 生細(xì)胞轉(zhuǎn)化。 （ 3）單一劑量下出現(xiàn) 3個(gè)獲 3個(gè)以上轉(zhuǎn)化集落。 動物短期致癌試驗(yàn) — 小鼠肥腫瘤誘發(fā)短期試驗(yàn) 1）動物 A系小鼠。 2）劑量及分組 高、中、低三個(gè)劑量組，另設(shè) 陰性對照組。 3）給藥途徑 一般腹腔注射。 4）觀察時(shí)間 3035周。 5）結(jié)果評價(jià) 符合下列情況可判為陽性 （ 1）給藥組動物肺腫瘤生成均數(shù)顯著增加 （ 2）有劑量效應(yīng)關(guān)系 （ 3）陰性對照組動物肺腫瘤生成均數(shù)與文獻(xiàn)報(bào)道的 同齡未染毒小鼠肺腫瘤發(fā)生率大體相符。 化學(xué)致癌性是毒理學(xué)領(lǐng)域最復(fù)雜的研究內(nèi)容 1）化學(xué)致癌性至少涉及兩個(gè)明顯階段 （
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