【文章內(nèi)容簡介】 ? 亞慢性毒性試驗的目的 ? 亞慢性毒性試驗的設(shè)計 二 慢性毒性作用： ? 慢性毒性的概念 ? 慢性毒性試驗的目的 ? 慢性毒性試驗設(shè)計 167。 3 亞慢性和慢性毒性試驗 亞慢性和慢性毒性試驗 9/15/2020 35 (一 ) 概念： 亞慢性毒性 (subchronic toxicity)是指人 或?qū)嶒瀯游镞B續(xù)接觸較長時間、較大劑量的外源化合物所引起的毒性效應(yīng)。 慢性毒性 (chronic toxicity)是指人或?qū)嶒? 動物長期 (甚至終生 )反復(fù)接觸低劑量的化 學(xué)毒物所產(chǎn)生的毒性效應(yīng)。 亞慢性和慢性毒性試驗 一、亞慢性和慢性毒性試驗的概念、目的 9/15/2020 36 （二）試驗?zāi)康模? ，對在急性及亞急性毒 性試驗中發(fā)現(xiàn)的毒作用提供新的信息，并發(fā)現(xiàn)在急性及亞急性毒性試驗中未發(fā)現(xiàn)的毒作用； ； — 反應(yīng) (效應(yīng) )關(guān)系，確定其觀察到有害作用的最低劑量 (LOAEL)和未觀察到有害作用的劑量（ NOAEL），提出此受試物的安全限量參考值 。 。 供依據(jù) 。 ，為將毒性研究結(jié)果外推到人提供依據(jù)。 亞慢性和慢性毒性試驗 一、亞慢性和慢性毒性試驗的概念、目的 9/15/2020 37 二、亞慢性和慢性毒性試驗設(shè)計 （一）實(shí)驗動物選擇 亞慢性和慢性毒性試驗 亞慢性毒性試驗 年齡： 大鼠 80~100g 狗 8~12月 小鼠 10~15g 數(shù)量： 小動物 ≥20 大動物 ≥6 性別： 雌雄各半 慢性毒性試驗 年齡： 大鼠 50~70g 狗 8月 小鼠 初斷乳 數(shù)量： 小動物 ≥40 大動物 ≥8 性別： 雌雄各半 9/15/2020 38 （二）實(shí)驗動物染毒期限： ? 工業(yè)毒理學(xué) —— 3－ 6個月 ? 食品毒理學(xué) —— 6個月－ 1年 ? 環(huán)境毒理學(xué) —— 6個月－ 1年 ? 致癌試驗 —— 接近或等于動物的預(yù)期壽命 亞慢性和慢性毒性試驗 二、亞慢性和慢性毒性試驗設(shè)計 9/15/2020 39 二、亞慢性和慢性毒性試驗設(shè)計 （二）實(shí)驗動物染毒期限 亞慢性和慢性毒性試驗 9/15/2020 40 ? 經(jīng)消化道 ? 經(jīng)呼吸道 ? 經(jīng)皮膚 亞慢性和慢性毒性試驗 二、亞慢性和慢性毒性試驗設(shè)計 （三）實(shí)驗動物染毒方式 9/15/2020 41 ? 亞慢性毒性的劑量選擇 ? 陰性對照組 ? 低劑量組 ? 中劑量組 ? 高劑量組 急性毒性的閾劑量 1/20~1/5 LD50 ? 組距： 3~10倍，最低不小于 2倍 ? 慢性毒性的劑量選擇 ? 陰性對照組 ? 低劑量組 ? 中劑量組 ? 高劑量組 亞慢性閾劑量或其 1/5~1/2 1/10 LD50 ? 組距： 2~5倍，最低不小于2倍 二、亞慢性和慢性毒性試驗設(shè)計 （四）試驗分組和劑量設(shè)計 亞慢性和慢性毒性試驗 9/15/2020 42 （五）觀察指標(biāo) 亞慢性和慢性毒性試驗 二、亞慢性和慢性毒性試驗設(shè)計 9/15/2020 43 ： ?外觀體征、行為活動、體重、食物利用率 2. 一般化驗指標(biāo)： 3. 系統(tǒng)尸解和病理學(xué)檢查： ?（ 1） 臟器濕重、臟器系數(shù)（ 臟 /體比值 ） （ 如肝 /體比，即 (全肝濕重 /體重 )?100 ） ?（ 2） 病理學(xué)檢查 ： 亞慢性和慢性毒性試驗 二、亞慢性和慢性毒性試驗設(shè)計 （五）觀察指標(biāo) 9/15/2020 44 亞慢性和慢性毒性試驗 二、亞慢性和慢性毒性試驗設(shè)計 9/15/2020 45 四、局部毒作用 ? ? ? ? ? ? ? （體外）試驗 局部作用 9/15/2020 46 第七章 外源化學(xué)物質(zhì)突變作用 衛(wèi)生毒理學(xué)教研室 9/15/2020 47 遺傳毒理學(xué) ?第一節(jié) 基本概念 ?第二節(jié) 化學(xué)毒物致突變的類型 ?第三節(jié) 致突變作用機(jī)制和后果 ?第四節(jié) 機(jī)體對致突變作用的影響 ?第五節(jié) 觀察化學(xué)毒物致突變作用 的基本方法 9/15/2020 48 基本概念 ? 遺傳毒理學(xué) (Geic Toxicology) ? 是毒理學(xué)的一個分支，研究外源化學(xué)物及其他環(huán)境因素對生物體遺傳機(jī)構(gòu)的損害作用及其規(guī)律。其主要目的是檢測那些能引起 DNA損傷的環(huán)境因素，研究其遺傳毒作用的特點(diǎn)及對人類的潛在危害。 9/15/2020 49 基本概念 ?突變 (mutation) 遺傳結(jié)構(gòu)本身的變化及其引起的變異稱為突變，突變實(shí)際上是遺傳物質(zhì)的一種可遺傳的變異 。 ? 自發(fā)突變 (spontaneous mutation) 由于自然界中誘變劑的作用或由于偶然的自制、 轉(zhuǎn)錄、修復(fù)時的堿基配對錯誤所產(chǎn)生的突變。 ? 誘發(fā)突變 (induced mutation) 誘變劑誘發(fā)的突變。 9/15/2020 50 ? 致突變作用或誘變作用 (mutagenesis) 廣義概念是外來因素，特別是化學(xué)因子引起細(xì)胞核中的遺傳物質(zhì)發(fā)生改變的能力，而且此種改變可隨同細(xì)胞分裂過程而傳遞。簡單地說，突變的發(fā)生及其過程即為致突變作用。 ?化學(xué)誘變劑 (chemical mutagen) ?基因突變 (gene mutation) 一個或幾個 DNA堿基對的改變 ?染色體畸變 (chromosome aberration) 染色體的結(jié)構(gòu)及數(shù)目改變 基本概念 9/15/2020 51 ? DNA與基因 : 基因 (gene) 基因組 (genosome) ? 染色質(zhì) (chromatin)與染色體 (chromosome) ? 體細(xì)胞 (somatic cell)和生殖細(xì)胞 (germ cell) ? 基因型 (genotype)與表型 (pheotype) ? 細(xì)胞周期 (cell cycle)、有絲分裂 (mitosis)與減數(shù)分裂 (meiosis) 基本概念 9/15/2020 52 基本概念 9/15/2020 53 基本概念 9/15/2020 54 基本概念 9/15/2020 55 基本概念 9/15/2020 56 ? 基因突變（ gene mutation） ? 染色體畸變（ chromosome aberration） ? 非整倍體和多倍體 (aneuploidy and polyloid) 化學(xué)毒物致突變的類型 9/15/2020 57 化學(xué)毒物致突變的類型 ? 一、基因突變 (gene mutation) ? 1．堿基置換 (base— pair substitution) 指某一堿基配對性能改變或脫落所致的突變。 ?轉(zhuǎn)換 (transition) ?顛換 (transvertion) ? 2．移碼突變 (frameshift mutation) 指發(fā)生一對或幾對（三對除外）的堿基減少或增加，以致從受損點(diǎn)開始堿基序列完全改變，形成錯誤的密碼，并轉(zhuǎn)譯成為不正常的氨基酸。 9/15/2020 58 ? 一、基因突變 (gene mutation) 化學(xué)毒物致突