衛(wèi)生毒理學(xué)影響毒性作用的因素-預(yù)覽頁
【正文】 ? ① 測試和求出化學(xué)毒物對一種或幾種試驗動物的致死量 (以 LD50表示 )以及其它的急性毒性參數(shù) ，了解急性毒作用強(qiáng)度 。 ? ⑤ 研究化學(xué)毒物急性中毒的預(yù)防和急救治療措施 。 急性毒性作用 二、急性毒性試驗 ?1． 試驗動物的種屬和品系 ?最好用兩種種屬的動物 ?嚙齒類 :小鼠 、 大鼠 、 豚鼠或家兔 ?非嚙齒類： 狗或猴 。例如：大鼠 180～ 240g、小鼠 18～25g、家兔 2～ 、豚鼠 200～ 250g、狗 10～15kg。如果試驗是為致畸試驗作準(zhǔn)備，也可僅作雌性動物的 LD50測試。 最常用的染毒途徑為 經(jīng)口、經(jīng)呼吸道、經(jīng)皮及注射途徑。 ?③找出與受試化學(xué)毒物結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)近似的化學(xué)物的毒性資料，并以文獻(xiàn)資料中相同的動物種系和相同接觸途徑所測得的 LD50(LC50)值作為受試化學(xué)物的預(yù)期毒性中值。 可根據(jù)以下公式計算出劑量分組： i=(lgLD90lgLD10)／ (n1) 或： i=(lgLD100lgLD0)／ (n1) 式中 i為組距 (相鄰的兩個劑量組對數(shù)劑量之差 )； n為設(shè)計的劑量組數(shù) 。求得 i值后．以最低劑量組(LD0或 LD10)的對數(shù)劑量加上一個 i值，即是第二個劑量組的對數(shù)劑量，依此類推直至最高劑量組，查各自的反對數(shù)即得出各組劑量的真實值。若化學(xué)毒物引起腹瀉，將影響食物吸收和利用，體重也會減輕。對存活動物在觀察期結(jié)束時進(jìn)行大體病理檢查．必要時做組織病理學(xué)檢查。 急性毒性作用 二、急性毒性試驗 ? (六 )經(jīng)典急性毒性試驗的局限性 ? ? ? LD50僅僅是一個近似值 ?和簡單的癥狀觀察是不夠的，更需要的是生理學(xué)、血液學(xué)及其它化驗檢查所提供的深入細(xì)致的毒性信息。 蓄積作用及其評價 一、基本概念 蓄積作用實際上有二個含義： 物質(zhì)蓄積 (material accumulation) 功能蓄積 (functional accumulation) 蓄積作用及其評價 一、基本概念 二、蓄積毒性試驗方法及其評價 ?化學(xué)毒物的 蓄積作用是發(fā)生慢性中毒的物質(zhì)基礎(chǔ) ， 因此研究化學(xué)毒物在機(jī)體內(nèi)的蓄積性是評價化學(xué)毒物能否引起潛在慢性毒性的依據(jù)之一 ， 也是衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)制訂過程選擇安全系數(shù)的主要依據(jù) 。試驗組在 1／ 20～ l／ 50LD50的范圍內(nèi)選定一個劑量，每日以固定劑量、定時和相同途徑進(jìn)行染毒 ,試驗期間觀察記錄每組動物死亡數(shù)。 蓄積作用及其評價 二、蓄積毒性試驗方法及其評價 2．劑量遞增法： 在試驗期間，當(dāng)化學(xué)毒物引起動物累積死亡一半時即可終止試驗，計算 K值進(jìn)行評價。 每日染毒一次 ，連續(xù)染毒 20天 。 化學(xué)毒物在體內(nèi)蓄積的速度和量與機(jī)體單位時間內(nèi)吸收該物質(zhì)的速度以及清除速度有關(guān) 。 一般來說 ， t1/2d較短的化學(xué)毒物達(dá)到蓄積極限所需的時間也短 ，t1/2長者達(dá)到蓄積極限的時間也長 。 亞慢性和慢性毒性試驗 一、亞慢性和慢性毒性試驗的概念、目的 （二）試驗?zāi)康模? ，對在急性及亞急性毒 性試驗中發(fā)現(xiàn)的毒作用提供新的信息，并發(fā)現(xiàn)在急性及亞急性毒性試驗中未發(fā)現(xiàn)的毒作用； ； — 反應(yīng) (效應(yīng) )關(guān)系，確定其觀察到有害作用的最低劑量 (LOAEL)和未觀察到有害作用的劑量（ NOAEL），提出此受試物的安全限量參考值 。 亞慢性和慢性毒性試驗 一、亞慢性和慢性毒性試驗的概念、目的 二、亞慢性和慢性毒性試驗設(shè)計 （一）實驗動物選擇 亞慢性和慢性毒性試驗 亞慢性毒性試驗 年齡： 大鼠 80~100g 狗 8~12月 小鼠 10~15g 數(shù)量： 小動物 ≥20 大動物 ≥6 性別： 雌雄各半 慢性毒性試驗 年齡： 大鼠 50~70g 狗 8月 小鼠 初斷乳 數(shù)量： 小動物 ≥40 大動物 ≥8 性別： 雌雄各半 （二）實驗動物染毒期限： ?工業(yè)毒理學(xué) —— 3－ 6個月 ?食品毒理學(xué) —— 6個月－ 1年 ?環(huán)境毒理學(xué) —— 6個月－ 1年 ?致癌試驗 —— 接近或等于動物的預(yù)期壽命 亞慢性和慢性毒性試驗 二、亞慢性和慢性毒性試驗設(shè)計 二、亞慢性和慢性毒性試驗設(shè)計 （二）實驗動物染毒期限 亞慢性和慢性毒性試驗 ?經(jīng)消化道 ?經(jīng)呼吸道 ?經(jīng)皮膚 亞慢性和慢性毒性試驗 二、亞慢性和慢性毒性試驗設(shè)計 （三）實驗動物染毒方式 ?亞慢性毒性的劑量選擇 ?陰性對照組 ?低劑量組 ?中劑量組 ?高劑量組 急性毒性的閾劑量 1/20~1/5 LD50 ?組距： 3~10倍，最低不小于 2倍 ?慢性毒性的劑量選擇 ?陰性對照組 ?低劑量組 ?中劑量組 ?高劑量組 亞慢性閾劑量或其 1/5~1/2 1/10 LD50 ?組距： 2~5倍，最低不小于 2倍 二、亞慢性和慢性毒性試驗設(shè)計 （四）試驗分組和劑量設(shè)計 亞慢性和慢性毒性試驗 （五）觀察指標(biāo) 亞慢性和慢性毒性試驗 二、亞慢性和慢性毒性試驗設(shè)計 ： ?外觀體征、行為活動、體重、食物利用率 2. 一般化驗指標(biāo)： 3. 系統(tǒng)尸解和病理學(xué)檢查： ?（ 1） 臟器濕重、臟器系數(shù)（ 臟 /體比值 ） （ 如肝 /體比，即 (全肝濕重 /體重 )?100 ） ?（ 2） 病理學(xué)檢查 ： 亞慢性和慢性毒性試驗 二、亞慢性和慢性毒性試驗設(shè)計 （五）觀察指標(biāo) 亞慢性和慢性毒性試驗 二、亞慢性和慢性毒性試驗設(shè)計 四、局部毒作用 ? ? ? ? ? ? ? （體外）試驗 局部作用
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