《藥物毒理學(xué)研究》ppt課件-預(yù)覽頁
【正文】 的基因表達(dá)模式的改變 （ 3）基因敲除技術(shù)用于 闡明藥物的毒性作 用機(jī)制 4藥物毒性作用機(jī)制研究進(jìn)一步深化 近年來在細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞癌變、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞發(fā)育及分化、細(xì)胞粘附和遷移等基本生物學(xué)過程中所取得的快速發(fā)展，為藥物毒理學(xué)家提供了許多嶄新的研究領(lǐng)域，如 Shuey等運(yùn)用 5氟尿嘧啶抑制胸苷酸合成酶導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯為中心機(jī)制建立了生理性藥代模型，并用于評(píng)價(jià)其發(fā)育毒性，有效地解決了從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)外推到人時(shí)出現(xiàn)不確定性這一難題。 80年代初，著名生理學(xué)家 Denid Smith在對(duì) 3Rs 方面的調(diào)查研究基礎(chǔ)上，發(fā)表了 《 動(dòng)物試驗(yàn)替代物 》(Altermatives to Animal Experiment)一書 ,他在書中對(duì) 替代物所下的定義被人們廣泛接受。我們應(yīng)徹底轉(zhuǎn)變將藥物毒理學(xué)研究作為新藥開發(fā)和研究的某一環(huán)節(jié)的舊觀念，充分認(rèn)識(shí)藥物毒性和藥理活性之間相輔相成、相互轉(zhuǎn)化的關(guān)系。近期應(yīng)在藥物一般毒理學(xué)研究基礎(chǔ)上，注意研究藥物作用靶器官及其作用機(jī)制、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)在藥物毒性發(fā)生中的作用。其毒性評(píng)價(jià)一般按毒理學(xué)基本原則，并根據(jù)其自身的理化和生物特點(diǎn)及擬訂的臨床使用病例做個(gè)案（ casebycase）處理。這就要求我們一方面做到防患于未然，在精神類新藥中增加精神成癮性評(píng)價(jià)及對(duì)親代、子代行為功能的影響等內(nèi)容，另一方面加大對(duì)藥物心理和身體依賴性發(fā)生機(jī)制的研究，探索其出現(xiàn)的頻率、模式及量效關(guān)系，從而找出合適的戒除方法。國內(nèi)有些新藥評(píng)價(jià)單位已有開展藥物毒代動(dòng)力學(xué)研究的經(jīng)驗(yàn)，并具備相應(yīng)的配套實(shí)驗(yàn)設(shè)備及計(jì)算機(jī)模型擬合軟件；若與新藥毒性評(píng)價(jià)、新藥開發(fā)研究相結(jié)合，相信會(huì)提高我國藥物毒理學(xué)的整體發(fā)展水平。在此基礎(chǔ)上，一系列體外藥物或化學(xué)物致畸評(píng)價(jià)篩選模型應(yīng)運(yùn)而生，其中器官形成期細(xì)胞分化模型，轉(zhuǎn)基因胚胎干細(xì)胞生長(zhǎng)分化模型及植入后全胚培養(yǎng)模型，經(jīng)大范圍實(shí)驗(yàn)室間認(rèn)證顯示出較好的應(yīng)用前景。 8．發(fā)揮藥物毒理學(xué)在認(rèn)識(shí)和探索生命現(xiàn)象本質(zhì)和規(guī)律中的作用 首先，藥物毒理學(xué)有助于認(rèn)識(shí)高等動(dòng)物解毒防御機(jī)制的進(jìn)化規(guī)律。 其次，藥物毒性反應(yīng)模式、致突變、致畸機(jī)制的研究可促進(jìn)對(duì)生長(zhǎng)、增殖、發(fā)育和遺傳等生命現(xiàn)象的認(rèn)識(shí)。非共價(jià)結(jié)合的能量相對(duì)較低，這種結(jié)合是可逆的。如圖 44示：最終毒物與靶分子的作用是產(chǎn)生毒性的第二步。很多蛋白質(zhì)的活性受損均起于巰基基團(tuán)的破壞。許多終毒物可與核酸中鳥嘌呤的 N C O－ NH2，腺嘌呤的 N N－ NH2，胞嘧啶的 N－ NH2等電子支點(diǎn)發(fā)生共價(jià)結(jié)合。細(xì)胞穩(wěn)定失調(diào)引起的毒性，如細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的破壞 —— ATP合成的損傷；細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的升高都對(duì)細(xì)胞有損害作用，是影響細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能而導(dǎo)致死亡的常見機(jī)制。蛋白質(zhì)的某些變化，如蛋白巰基的氧化和 DNA的甲基化是可逆的。蛋白質(zhì)中是有催化作用的巰基經(jīng)氧化后，又通過還原反應(yīng)而被重新循環(huán)利用
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