20xx年醫(yī)學(xué)專題—熱休克蛋白-hsp90(編輯修改稿)
2024-11-15 07:02 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 活性。,第十五頁(yè)，共二十五頁(yè)。,GA對(duì)人乳腺癌MDAMB435s細(xì)胞(x236。bāo)增殖的抑制作用,結(jié)果表明：GA抑制Hsp90功能后，乳腺(rǔxi224。n)MDAMB435s細(xì)胞增殖抑制，細(xì)胞阻滯在G２/M 期，端粒酶活性下降，突變型p53表達(dá)減少。,第十六頁(yè)，共二十五頁(yè)。,GA對(duì)Hsp90的抑制(y236。zh236。)機(jī)制,GA與Hsp90的親和力遠(yuǎn)強(qiáng)于ATP和ADP，它能競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合于Hsp90的N末端ATP／ADP結(jié)合域，使超級(jí)陪伴裝置(zhuāngzh236。)循環(huán)“短路”。,第十七頁(yè)，共二十五頁(yè)。,GA作為(zu242。w233。i)藥物的優(yōu)缺點(diǎn),優(yōu)點(diǎn)(yōudiǎn)： GA特異的作用靶點(diǎn)與其它抗腫瘤藥物不同，除抗腫瘤活性外，低濃度的GA在體外就可以顯著提高順鉑、絲裂霉素C、阿霉素和阿糖胞苷的細(xì)胞毒性 缺點(diǎn)： 水溶性極差、體內(nèi)分布無(wú)特異性、肝毒性較強(qiáng)等，使其很難開(kāi)發(fā)成制劑進(jìn)入臨床。,第十八頁(yè)，共二十五頁(yè)。,GA及其衍生物目前的開(kāi)發(fā)(kāifā)研究現(xiàn)狀,17AAGAAG具有毒性低的特點(diǎn)，但是在II期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)它存在著穩(wěn)定性差、溶解度有限、分子量大和生物利用率低等不足。 17一DMAG具有更好的溶解度和口服生物利用率，現(xiàn)已進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)階段，至于其毒副作用還有待于進(jìn)一步的驗(yàn)證。 由GA的衍生物還原得到的水溶性衍生IPI504，在體內(nèi)外試驗(yàn)中表現(xiàn)(biǎoxi224。n)出極高的活性，且無(wú)毒副作用；在II期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)IPI504與腫瘤細(xì)胞Hsp90的親和力是正常組織親和力的20一200倍。,第十九頁(yè)，共二十五頁(yè)。,Hsp90應(yīng)用前景(qi225。njǐng)及展望,Hsp90作為廣泛存在于細(xì)胞內(nèi)的一類高度保守的分子伴侶，通過(guò)維持(w233。ich237。)其受體蛋白的穩(wěn)定與活性而間接參與調(diào)控細(xì)胞內(nèi)多條重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，其獨(dú)特的性
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