劑量個體化和充分鎮(zhèn)痛(編輯修改稿)
2024-10-03 16:40 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 血清肌酐值與血漿 嗎啡及 M6G的濃度呈正相關(guān) [1]， 既應(yīng)根據(jù) 腎功能損害程度，減少嗎啡用量。 ? 國外一項針對肝癌患者嗎啡的藥代動力學(xué)研究表明：由于肝細胞群減少和首過消除代謝減弱， 肝癌患者組（包括繼發(fā)性轉(zhuǎn)移癌）較健康對照組，血漿嗎啡峰濃度提高 34倍，嗎啡的生物利用度提高 3倍，而且肝癌患者的嗎啡清除半衰期明顯延長 [2] 。 [1] Wollf T, Pain. 1996 Dec。68(23):20916 [2] Kotbl, et al. British Journal of Anaesthesia 2024 94 (1): 95–9 Ref : 第二十四頁，共五十二頁。 25 基因是影響藥代、藥效的主要因素 ? 基因是決定 藥物代謝酶 、 藥物轉(zhuǎn)運蛋白 和 受體活性和功能表達的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，是藥物代謝與反應(yīng)的決定因素 ? 藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運蛋白和受體的 遺傳多態(tài)性 是導(dǎo)致藥物反應(yīng)個體和群體差異的重要原因 ? 遺傳多態(tài)性 是一種孟德爾單基因性狀、由單核苷酸多態(tài)性（ single nucleotide polymorphism,SNP)引起同一人群的同一基因位點出現(xiàn)多種等位基因并導(dǎo)致多種基因型，不同的基因型決定相應(yīng)表型 藥理學(xué)第六版 人民衛(wèi)生出版社 第二十五頁，共五十二頁。 26 遺傳因素：藥物代謝酶 ? 口服嗎啡主要在肝臟通過尿核苷 ——二磷酸葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（ UGT）系統(tǒng)代謝。 ? UGT2B7是嗎啡代謝的關(guān)鍵酶 [1]。 UGT2B7基因啟動子區(qū)域存在大量的單核苷酸多態(tài)性（ SNP），有研究顯示 UGT2B7啟動區(qū)域的 SNP與血漿嗎啡和 嗎啡 6葡糖醛酸（ M6G）的濃度相關(guān) [2] ，并且可導(dǎo)致患者對嗎啡的反應(yīng)不同 [3] 。 ? 負責(zé)嗎啡代謝的酶 UGT2B7基因的轉(zhuǎn)錄受轉(zhuǎn)錄因子 HNF1α（肝核因子）的調(diào)節(jié)。它的遺傳學(xué)變異可影響 UGT2B7的轉(zhuǎn)錄速率，從而影響嗎啡療效。 [1] Coffman BL, et al. Drug Metab Dispos 1997。 25:1–4. [2] Duguay Y, et al. Clin Pharmacol Ther 2024。75:223–233 [3] HitoraT, Drug Metab Dispos. 2024 May。31(5):67780 Ref: 第二十六頁，共五十二頁。 27 遺傳因素：藥物轉(zhuǎn)運蛋白 — P糖蛋白 ? 細胞膜上的藥物轉(zhuǎn)運 P糖蛋白調(diào)節(jié)阿片類通過血腦屏障 ,向腦內(nèi)的轉(zhuǎn)運和自中樞神經(jīng)系統(tǒng)的泵出 [1]， 從而影響藥物的吸收和排泄 [2]， 調(diào)節(jié)阿片類藥物在中樞的水平 。 ? 敲除 P糖蛋白基因后的小鼠 ， P糖蛋白的活性全部消失 。 嗎啡吸收增加 ，CNS中濃度升高 ， 鎮(zhèn)痛時間延長 。 ? 目前已經(jīng)證實編碼 P糖蛋白的多藥物耐藥基因 MDR1存在大量的 SNP， 導(dǎo)致了不同個體間 P糖蛋白的活性不同 [ 3]。 ? MDR1基因的２個突變體 （ C3435T和 G2677T/A)與Ｐ糖蛋白的表達與功能相關(guān) [4]， G2677T/A基因型的不同與嗎啡的藥物療效和副作用相關(guān) [5] 。 [1] Schinkel AH. Cancer Biol 1997。3:161–170. [2] Chiou WL, et al. Pharm Res 2024。17:903–905. [3] Marzolini C, et al. Clin PharmacolTher 2024。75:13–33. [4] Schwab M, et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2024。43:285–307. [5] Yamauchi A, et al. Transplantation 2024。74:571–572. Ref: 第二十七頁，共五十二頁。 28 遺傳因素：阿片受體變異 ? μ受體密度的變化?；铙w小鼠結(jié)合死后腦標本的研究表明， μ受體密度的個體差異可達30%~50%。 ? 已有研究顯示 181。阿片受體基因的 100多個位點具有多態(tài)性 ， 目前被廣泛研究的是 A118G等位基因 。 核苷酸的替換導(dǎo)致所編碼的氨基酸由 asparagine （ 天門冬酰胺 ） 替換為aspartic acid（ 天門冬胺酸 ） ， 這種同位基因的突變可能降低嗎啡 、 M6G的效應(yīng) [1]。 [1] Hirota T, et al. Drug Metab Dispos 2024。31:677–680. [2] P. Klepstad Acta Anaesthesiologica Scandin
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