【文章內(nèi)容簡介】 (%) ADR 發(fā)生率 Individual risk 10000 1000 100 10 1 1E10 1E09 1E08 1E07 1 5000 不良反應 突變基因頻率 ? 引起 ADRs的藥物 59% 經(jīng)多態(tài)性 DME代謝 個體化治療應用之 3：預測和預防藥物毒性 藥物不良反應發(fā)生率與突變基因頻率相關 100000 在下列情況下，藥廠必需提供藥物基因組學資料 (這些必需提交 的藥物基因組學資料會影響 FDA對這些藥物的決策 )。 1. 對藥物標簽上的劑量、安全性或有效性有重要參考價值的資料 2. 在有遺傳學標志物的亞組人群中進行的藥物臨床試驗資料 3. 已知遺傳變異與藥物反應相關的資料，如細胞色素 CYP2D6基 因。 對于大多數(shù)其他的藥物基因組學資料，例如這些資料并非作為臨 床試驗或銷售申請的一部分，則無強制要求，但 FDA鼓勵其自愿 提交。 （ 2023） FDA批準藥品說明書中的遺傳變異 生物標記 藥物或代表藥 1 2 3 4 5 6 7 8 9 CC趨化因子受體 5(CCR5) EGFR 表達等 Her2/neu 過表達 費城染色體陽性反應等 C蛋白缺損 (遺傳性或獲得性） TPMT 變異 UGT1A1 變異 HLAB*1502 等位基因 尿素循環(huán)障礙 (UCD) 馬拉維若 (抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥 ) 西妥昔單抗、帕尼單抗、吉非替尼 核賽汀 (Herceptin,曲妥珠單抗 達沙替尼 華法林 硫唑嘌呤 伊立替康 卡馬西平 丙戊酸 10 CYP2C9 突變等 11 Vit K 環(huán)氧化還原酶 (VKORC1) 變異 12 家族性高脂蛋白血癥 LDL受體缺損或突變 13 G6PD 缺損 14 HLAB*5701 等位基因 華法林 華法林 阿托伐他汀 拉布立酶 阿巴卡韋 生物標記 藥物或代表藥 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 CKIT 表達 PML/RAR(a)表達 (維甲酸受體反應 /無反應 ) UGT1A1 變異等 CYP2C19 突變 CYP2C9 突變 CYP2D6 變異 CYP2D6 和其他變異 第五對染色體長臂間隙基因缺損 DPD 缺損 EGFR 表達 EGFR 表達等 G6PD 缺損等 NAT 變異 費城染色體陽性反應者 伊馬替尼甲磺酸 維甲酸 尼羅替尼 伏立康唑 塞來昔布 托莫西汀 鹽酸氟西汀 來那度胺 卡培他濱 埃羅替尼 吉非替尼 （頭頸癌） 伯氨喹 異煙肼，馬利蘭 馬利蘭 FDA批準藥品說明書中的遺傳變異 ? ? ? ? ? 確認期 PoC 開發(fā)期 發(fā)現(xiàn)期 研究 商業(yè) 開發(fā) I 期 0 期 II 期 III 期 申報 上市 IV 期 選擇靶點 先導化合物 產(chǎn)生與優(yōu)化 試劑盒批文、上市 應用與上市后評估 量體裁衣給藥和監(jiān)測 臨床驗證體外檢測分析 生物標記發(fā)現(xiàn)和確證 靶點確證 研究分析 伴隨診斷的可行性和吸引力 選擇病人 技術驗證分析 藥物和生物標記檢測方法和試劑盒同步開發(fā) Xalkori (crizotinib, 克里唑蒂尼 ) ? 酪氨酸激酶抑制劑，治療間變性淋巴瘤激酶 (ALK)陽性的局部晚期或 轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌 (NSCLC)。 ? 同時還批準了雅培的 Vysis ALK BreakApart FISH檢測試劑盒，使用該 試劑盒檢測 ALK陽性的 NSCLC患者可采用 Xalkori進行治療。 Zelboraf (vemurafenib, 威羅菲尼 ) ? BRAF抑制劑，用于晚期轉(zhuǎn)移性或不能手術切除的黑色素瘤的治療。 ? FDA還批準了首個用于檢測 cobas 4800 BRAFV600突變的診斷試劑。 同步開發(fā)實例 2023年 FDA批準的用于有特定基因突變的亞組人群抗癌藥 20234：個體化治療咨詢中心 20232：個體化治療遺傳分析中心 20239：中南大學湘雅醫(yī)學檢驗所 1990年代 中南大 提出個體化用 藥物治療 中期： 學的個體化 中南大學個體化藥物治療的應用和推廣 20238：國家衛(wèi)生計生委個體化醫(yī)學檢測培訓基地 中南大學藥物基因組學 (個體化醫(yī)學 )轉(zhuǎn)化醫(yī)學鏈 臨床服務 基因檢測方法建 立、臨床個體化 治療咨詢、培訓 、基因檢測服務 湘雅醫(yī)學檢驗所 產(chǎn)品生產(chǎn) 藥物相關基因變 異檢測試劑盒后 期，即產(chǎn)品申報 和生產(chǎn) 長沙、武漢、上海 生物產(chǎn)業(yè)公司 已提供企業(yè) 11個 成熟前期產(chǎn)品供 企業(yè)申報，其中 已有獲批者 基礎研究 遺傳變異發(fā)現(xiàn)、 確證、實驗研究 、 (小樣本 ?大樣 本 )臨床研究 臨床藥理研究所 30年基礎研究： ?300篇 SCI論文 ?57個基因 ?81個位點 前期產(chǎn)品 藥物相關基因變 異檢測方法的建 立和標準化及試 劑盒前期 湖南個體化醫(yī)學 產(chǎn)品培育基地 已經(jīng)積淀 212個成 熟檢測項目，待 研發(fā)成前期產(chǎn)品 12個分中心 產(chǎn)品名稱 CYP2D6* CYP2C9* ADRB1(1165GC)、 AGTR1(1166AC)、 ACE(I/D)檢測試劑盒 (基因芯片法 ) 產(chǎn)品標準 YZB/國 46862023 基因芯片、洗滌母液 A、洗滌母液 B、陽性參照、陰性參照、雜交液； PCR反應液 產(chǎn)品性能結(jié) PCR反應液 PCR反應液 PCR反應液 PCR反應液 酶 酶 定位參照。 構及組成 產(chǎn)品有效期： A盒： 28℃ ； B盒： 20℃ ，有效期 6個月。附件：注冊產(chǎn)品標準， 產(chǎn)品說明書。 有效期 批準日期 檢測五種基因多態(tài)性： CYP2D6*10(CYP2D6*1/* C