【文章內(nèi)容簡介】 階段 13— 生產(chǎn)工藝確實定 最后處方確實定 用 13月的加速穩(wěn)定性試驗對最后的主處方進行評估 。 第三十八頁，共八十八頁。 39 階段 14— 分析評估〔片劑和膠囊〕 1. 溶解度 用藥典收載的介質(zhì)和其他的介質(zhì)〔至少三種介質(zhì)〕以及不同的轉(zhuǎn)速對片劑進行多點的溶出釋放測定，并與專利藥進行比較。 2. 含量均一性 只對低規(guī)格的藥物 3. 分析方法確認 如：含量，溶出度，含量均一性的方法應進行確認，同時分析方法驗證方案應完成。 第三十九頁，共八十八頁。 40 階段 14— 分析評估〔注射劑〕 1. 與專利產(chǎn)品進行物理和化學檢測結(jié)果的對照 2. pH， SG，粘度，無菌性 第四十頁，共八十八頁。 41 階段 15— 購置大包裝的材料 ? 在 QA部門批準最終的處方后，應為中試和注冊批次的生產(chǎn)購置足夠的原料。 ? 原料供給商應由 QA批準。 ? NB：中試和注冊批的批號不能混淆。 第四十一頁，共八十八頁。 42 六、制劑工藝優(yōu)化和注冊 Scope of Product Development ? 階段 16 工藝優(yōu)化 ? 階段 17 工藝放大 ? 階段 18 工藝〔確認〕驗證 ? 階段 19 穩(wěn)定性研究 ? 階段 20 注冊批 ? 階段 21 CDE〔藥審中心〕現(xiàn)場考察階段 22 提交臨床研究批件申請 第四十二頁，共八十八頁。 43 階段 16— 工藝優(yōu)化 Stage 16 Process Optimization 工藝優(yōu)化是對生產(chǎn)工藝進行微調(diào)，并對以前的處方和工藝進行略微的調(diào)整。由于使用的設(shè)備原理相同，因此，發(fā)現(xiàn)的問題具有代表性。 第四十三頁，共八十八頁。 44 階段 16 — 工藝優(yōu)化 1. 制粒優(yōu)化 制粒參數(shù)的作用 制粒時間 切碎機〔 I和 II〕或混合機切刀的速度 溶劑添加總量及參加速度 顆粒內(nèi)崩解劑與粘合劑的比值 整粒過篩的篩號〔如： 〕 上下調(diào)整篩號的大小以調(diào)節(jié)片子的硬度 評估顆粒的密度和流動性〔膠囊〕 第四十四頁，共八十八頁。 45 階段 16 — 工藝優(yōu)化 2. 枯燥 確定枯燥溫度與顆粒標準 LOD及其限度范圍的關(guān)系 ， 以及與顆粒性質(zhì) 〔 流動性 ， 密度 〕 以及片劑性質(zhì)的關(guān)系 〔 如外表起層 ， 粘沖和硬度 〕 。 第四十五頁，共八十八頁。 46 階段 16— 工藝優(yōu)化 3. 混料 混料時間 將潤滑劑分成兩局部〔在混料前及混料后分別參加〕 總混料時間約 5分鐘〔膠囊〕 混料對含量均勻性，顆粒潤滑性和溶出的作用 第四十六頁，共八十八頁。 47 階段 16 — 工藝優(yōu)化 4. 壓片 確定片劑硬度對片劑性質(zhì)的影響〔如老化，溶出度，脆碎度，硬度的限度范圍〕 確定硬度的限度范圍 對單位劑量取樣和含量均勻性的關(guān)系進行評估 穩(wěn)定性結(jié)果評估 準備工藝過程優(yōu)化的報告 這個報告是產(chǎn)品研發(fā)報告中的一局部。 第四十七頁，共八十八頁。 48 階段 16— 工藝優(yōu)化 ? 對單位劑量取樣和含量均勻性的關(guān)系進行評估 ? 膠囊性質(zhì)〔充填量和含量的均勻性〕 ? 確定充填量的限度范圍 ? 穩(wěn)定性結(jié)果評估 ? 準備工藝過程優(yōu)化的報告 ? 這個報告是產(chǎn)品研發(fā)報告中的一局部。 膠囊 第四十八頁，共八十八頁。 49 階段 16— 工藝優(yōu)化〔注射劑〕 助溶 pH調(diào)節(jié)劑的作用 助溶劑〔吐溫 80， PEG3350〕的作用 粘度：粘度調(diào)節(jié)劑的作用 含量均勻性 優(yōu)化的凍干過程 pH和粘度的合理范圍 無菌性：對細菌和內(nèi)毒素的評估 第四十九頁，共八十八頁。 50 階段 16 — 工藝優(yōu)化 ? 與專利產(chǎn)品進行溶出速率的比較，并計算出 f1和 f2。 ? 假設(shè)兩個產(chǎn)品的 f1和 f2符合要求，那么進行初步的生物等效性試驗，大約需要 6個受試者。初步的生物等效性試驗可用于驗證分析方法，評估差異范圍，優(yōu)化取樣時間，最重要的是證明所研的產(chǎn)品與專利產(chǎn)品是否生物等效。假設(shè)不等效，可馬上改善處方。這對難溶性藥物制劑和緩控釋制劑尤其重要。 中試就是用已優(yōu)化好的生產(chǎn)工藝 ， 生產(chǎn)一批質(zhì)量參數(shù)穩(wěn)定的產(chǎn)品 ， 所用設(shè)備的工作原理應與大生產(chǎn)用的設(shè)備一致 。 其數(shù)量應在實驗室小試和注冊批的批量之間 。 第五十頁，共八十八頁。 51 階段 17— 工藝放大 Stage 17 Scale Up ? 生產(chǎn)工藝是與生產(chǎn)的量相關(guān)聯(lián)的。生產(chǎn)工藝在實驗室的小試，中試車間的中試以及生產(chǎn)車間的大生產(chǎn)都是有差異的。 ? 放大的目的是發(fā)現(xiàn)在大生產(chǎn)中可能發(fā)現(xiàn)的問題 ? 準備放大的報告 ? 這個報告是產(chǎn)品研發(fā)報告中的一局部 第五十一頁，共八十八頁。 52 階段 17— 工藝放大 ? 保證放大過程中混料機的工作原理和幾何結(jié)構(gòu)無變化 ? 放大時要取足夠的樣品以保證混合系數(shù)的準確 ? 混料斗的翻轉(zhuǎn)次數(shù)是重要參數(shù)，而轉(zhuǎn)數(shù)不重要 ? 翻轉(zhuǎn)式的混料機可用以下公式估算放大參數(shù)： Froude Number Fr=A2R/g 其中 A為轉(zhuǎn)速， R為料斗直徑， g為重力加速度 干濕過程的放大 實驗室 10ft3， 大生產(chǎn) 500ft3 第五十二頁，共八十八頁。 53 階段 17— 工藝放大 流化床制粒的放大 保證生產(chǎn)和中試的工藝條件相似 空氣通過系統(tǒng)的流化速率 制粒的噴液速度與流化空氣枯燥能力的比例 粘合劑噴液的霧滴大小 相關(guān)計算：氣流，噴液速度和溫度 第五十三頁，共八十八頁。 54 階段 17— 工藝放大 壓片 ? 可壓性 ? 流動性 ? 物料分層 ? 溶出速率的可比性 第五十四頁，共八十八頁。 55 階段 17— 工藝放大 攪拌速度是注射劑放大中的最關(guān)鍵參數(shù)。 放大后的攪拌速度可通過指數(shù)定律來計算： N2=N1(1/R)n N:攪拌速度 R：幾何結(jié)構(gòu)放大系數(shù) n=指數(shù)定律指數(shù)〔由表中查出〕 R=D1T1=D2T2 D=攪拌機葉輪直徑 T=液罐的直徑 注射劑 第五十五頁，共八十八頁。 56 階段 17— 工藝放大 n 描述 0 相同攪拌時間 1/2 相同的表面運動 2/3 相同的質(zhì)量傳遞 3/4 相同的固體混懸 1 相同的液體運動 （ 相同的平均流動速度 ） 從小容量到大容量設(shè)備放大時常用的指數(shù)定律指數(shù) 注射劑 第五十六頁，共八十八頁。 57 階段 18— 工藝驗證 Stage 18 Process Qualification 工藝驗證批是從中試車間到 GMP生產(chǎn)車間放大的批次 ， 目的是為了對中試的配方和工藝進行微調(diào) ， 并能及時的解決在注冊批生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的問題 。 它的批量為注冊批的 70%， 并在