工藝及清潔驗(yàn)證方法(編輯修改稿)
2025-03-22 03:08 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 擇擦拭溶劑擦拭干結(jié)點(diǎn)的殘留。 缺點(diǎn) ：很多情況下必須拆卸設(shè)備才能接觸到取樣部位，對取樣工 具、取樣人員的操作有一定的要求，取樣過程復(fù)雜。 優(yōu)點(diǎn) ：取樣面大，對不便拆卸或不經(jīng)常拆卸的設(shè)備也能取樣，因 此適宜于擦拭取樣不能直接接觸的的表面，如較長的管路等。 缺點(diǎn) ：溶解與流體力學(xué)原理，當(dāng)溶劑不能在設(shè)備表面形成湍流進(jìn)而 有效的溶解殘留物，或殘留物不溶或殘留物干結(jié)在設(shè)備表面時(shí)， 不能反映設(shè)備真實(shí)的清潔狀況。 設(shè)備清潔干燥后，在該設(shè)備內(nèi)進(jìn)行模擬物料處理，然后取一部分 進(jìn)行測試。法規(guī)部門強(qiáng)烈不推薦此法：第一，無人能確保殘留均 勻的遺留在整個設(shè)備表面。第二，較大顆粒的殘留不能均勻的分 散到模擬物料中。 擦拭 淋洗 模 擬 法 取樣 人員 經(jīng)培 訓(xùn)， 清潔 操作 人員 與取 樣人 員不 能為 同一 人 取樣方法和取樣點(diǎn)的確認(rèn) 取樣點(diǎn) 通常不可能擦拭設(shè)備的 全部表面，因此應(yīng)該選 擇設(shè)備的最難清潔部位 作為取樣點(diǎn)，這些區(qū)域 代表清潔難度和殘留水 平方面代表著清潔規(guī)程 最大程度的挑戰(zhàn)。 如果進(jìn)行微生物取樣， 應(yīng)包括微生物的可能 最差區(qū)域，例如較難 靠近的地方或可收集 水的排水區(qū)域。 微生物取樣與化學(xué) 取樣應(yīng)不能在同一 個區(qū)域進(jìn)行 應(yīng)在方案 中體現(xiàn) 清潔驗(yàn)證 ? 清潔驗(yàn)證的定義 ? 職責(zé) ? 清潔驗(yàn)證和清潔確認(rèn) ? 清潔驗(yàn)證的前提要求 ? 清潔驗(yàn)證的評估 ? 目標(biāo)化合物的選擇 ? 接受標(biāo)準(zhǔn)的計(jì)算 ? 取樣點(diǎn)的確認(rèn) ? 變更和驗(yàn)證狀態(tài)的回顧 定義 ? 清潔驗(yàn)證是用書面證據(jù)證明批準(zhǔn)的清洗規(guī)程可以對設(shè)備進(jìn)行有效的清洗并使清洗后的設(shè)備適用于產(chǎn)品的制造或包裝。 ? 清潔驗(yàn)證的目的就是證明經(jīng)過清潔程序清潔后，設(shè)備上的殘留物達(dá)到規(guī)定的清潔限度要求，不會對即將生產(chǎn)的產(chǎn)品造成污染 ? 清潔驗(yàn)證包括： ? 生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的最長時(shí)間（待清潔設(shè)備保留時(shí)間） ? 已清潔設(shè)備用于下次生產(chǎn)前的最長保存時(shí)間（潔凈保留時(shí)間） ? 連續(xù)生產(chǎn)的最長時(shí)間。 職責(zé) 項(xiàng)目經(jīng)理 系統(tǒng)負(fù)責(zé)人 用戶 實(shí)驗(yàn)室人員 技術(shù)支持 人員 驗(yàn)證人員 確保與清潔驗(yàn)證相關(guān)設(shè)備清洗規(guī)程的開發(fā)和批準(zhǔn)、分析方法的驗(yàn)證、目 標(biāo)活性成分的計(jì)算和選擇以及清潔規(guī)程的實(shí)施過程全部按計(jì)劃進(jìn)行。 定義設(shè)備清洗規(guī)程，確保設(shè)備按照清潔規(guī)程的要求進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證活動 在引入新的設(shè)備時(shí)負(fù)責(zé)評估對清潔驗(yàn)證的影響，確保在法規(guī)前提下對系 統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證和使用，確保系統(tǒng)的操作人員經(jīng)過相關(guān)的培訓(xùn) 準(zhǔn)備相關(guān)的分析方法驗(yàn)證草案和報(bào)告，確保按照相關(guān)的規(guī)程進(jìn)行分析方 法驗(yàn)證，用經(jīng)驗(yàn)證的分析方法對樣品進(jìn)行檢測。 在新產(chǎn)品引入時(shí)負(fù)責(zé)評估其對于清潔驗(yàn)證的影響。 驗(yàn)證項(xiàng)目主計(jì)劃和相關(guān)驗(yàn)證的總結(jié)報(bào)告的準(zhǔn)備和批準(zhǔn)，按照驗(yàn)證計(jì)劃 中定義的行為，對相關(guān)驗(yàn)證文件的批準(zhǔn)，例如標(biāo)記物的計(jì)算和選擇。 特別針對產(chǎn)品質(zhì)量方面的影響，對驗(yàn)證項(xiàng)目提供 GMP和法規(guī)的支持。 清洗驗(yàn)證和清潔確認(rèn) ? 清潔確認(rèn)是提供證據(jù)的過程，以表明清洗操作在某一情況下可以符合預(yù)先的要求， ? 清潔確認(rèn)可以在以下情況進(jìn)行： ? ? ? ? 備注：日常的清洗規(guī)程必須是經(jīng)過驗(yàn)證的 清潔驗(yàn)證的前提條件 ? 一、設(shè)備和設(shè)施的設(shè)計(jì) ? 設(shè)計(jì)是否易于清潔和檢查 ? 是否對自動系統(tǒng)進(jìn)行了驗(yàn)證。 ? 二、清洗規(guī)程的開發(fā) 清潔規(guī)程是否全面、詳細(xì)、準(zhǔn)確并經(jīng)批準(zhǔn) ? 是否定期的清潔規(guī)程進(jìn)行回顧 ? 設(shè)備經(jīng)過驗(yàn)證 ? 分析設(shè)備經(jīng)過驗(yàn)證 ? 檢驗(yàn)方法經(jīng)過驗(yàn)證 計(jì)算接受限度的影響因素 影響因素 最小治療劑量 溶解度 批量 最大日劑量 接觸產(chǎn)品的面積 難清洗的位置 取樣面積 回收率 清洗前產(chǎn)品 清洗后產(chǎn)品 設(shè)備 取樣方法 清洗劑 目標(biāo)化合物的選擇 ? 一般藥品都是有活性成分和輔料成分組成，對于接觸多個產(chǎn)品的共用設(shè)備，所有這些殘留物都是需要清潔干凈的，在清潔驗(yàn)證中沒有必要對所有的殘留物制定標(biāo)準(zhǔn)一一檢測，因?yàn)椴磺袑?shí)際也沒有必要，在一定意義上，清潔過程是一個溶解過程，因此通常的做法是各組分中最難清潔（溶解）物質(zhì)，作為參照物，通常相對于輔料，活性成分更顯重要，將直接影響下批產(chǎn)品的質(zhì)量和療效 產(chǎn)品名稱 毒性 溶解性 已知的清潔問題 顏色香味與味道 產(chǎn)量 A 10ug/cm2 易溶 無 無 10% B 40ug/cm2 溶解 無 無 20% C 50ug/cm2 溶解 無 無 50% D 50ug/cm2 微溶 有 有 20% 限度和可接受標(biāo)準(zhǔn) ? ? 每個清洗驗(yàn)證方案中都必須包括目測接受限度 ? 在每次清洗后都必須檢查并記錄。 ? 目測檢查的時(shí)候應(yīng)包括地面、墻面、頂棚。 ? 應(yīng)該作為清潔驗(yàn)證的第一限度。 ? ? 濃度限度： 10PPM ? 千分之一限度： 濃度限度 10PPm ? ：十萬分之一 ? 在下一產(chǎn)品中的殘留物數(shù)量級別應(yīng)不超過十萬分之一（ 10ppm），最高允許十萬分之一殘留，設(shè)下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為 B（ kg），因殘留物濃度最高為 10 106即 10mg/kg，則殘留物總量最大為 B 10 106＝ 10B(mg)；單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以測量的與產(chǎn)品接觸的內(nèi)表面積，設(shè)設(shè)備總內(nèi)表面積為，則表面殘留物限度 L為 10B/SA(mg/cm2)。 千分之一限度計(jì)算 ? 從產(chǎn)品 A（要除去的產(chǎn)品）變更為產(chǎn)品 B（將要生產(chǎn)的產(chǎn)品） ? R（ mg/cm2） = ? MTDA， min =每次最少給藥數(shù)有效成分含量每日最少給藥次數(shù) ? LDSDB,max=每次給藥數(shù)單位包裝質(zhì)量每日最高給藥次數(shù)。 ? MTDA， min： A產(chǎn)品最低有效治療劑量。 ? LDSDB,max： B產(chǎn)品最大日劑量。 ? 50%：取樣的有效性。 ? ：系數(shù)是結(jié)合三個 ：①一般藥品在常用劑量的 ，就不顯現(xiàn)藥理活性；②清潔工作效果，即清潔殘留物帶入下一產(chǎn)品常用劑量內(nèi)的可能性設(shè)置為上一產(chǎn)品劑量的；③在前面基礎(chǔ)上再增加的安全系數(shù) ，綜合為 。 %50LD SD m a xB,m in, ????? 擦拭面積設(shè)備共用面積產(chǎn)品最小批產(chǎn)量BMTD A ? 分析方法驗(yàn)證 驗(yàn)證項(xiàng)目及要求 驗(yàn)證項(xiàng)目 鑒別 雜質(zhì)定性 雜質(zhì)定量 含量 溶出度 專屬性 + + + + + 線性
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