【文章內(nèi)容簡介】 n) 頭孢噻吩 ( Cefalothin) 頭孢乙腈 ( Cefacetrile) 第一代頭孢菌素雖耐青霉素酶，但不耐 223。內(nèi)酰胺酶，主要由于耐青霉素酶的金黃色葡萄球菌等敏感革蘭陽性球菌和某些革蘭陰性球菌的感染。 NSHHOHNC H 3OC O 2 HN H 2H C lNSHHOHNC H 3OC O 2 HN H 2H O NSHHOHNC H 3OC O 2 HN H 2頭孢氨芐 (Cefalexin) 頭孢羥氨芐 (Cefadroxil) 頭孢拉定 ( Cefradinel) 第二代頭孢菌素 NSHHOHNSOC O 2 H N NNNC H 2 S O 3 HH ONSHHOHNOC O 2 HN H 2C H 3H ONSHHOHNOOC O 2 HN H 2OOH 3 C O N頭孢尼西 (Cefonicid) 頭孢呋辛 ( Cefuroxime) 頭孢丙烯 ( Cefprozil) NSHO C H 3OHNSOC O 2 H N NNNC H 3C O N H 2H O O CNHHOHNC lOC O 2 HN H 2NSHHOHNSOC O 2 H N NNNC H 2 N H 2C H 2 C O O H 頭孢雷特 ( Ceforanide) 頭孢替坦 ( Cefotatan) 氯碳頭孢 (Loracarbef) 第二代頭孢菌素的特點 ? 第二代頭孢菌素與第一代頭孢菌素在化學(xué)結(jié)構(gòu)上沒有明顯的區(qū)別，但對多數(shù) 223。內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，抗菌譜較第一代廣，對革蘭氏陰性菌的作用較為第一代強(qiáng)，但抗革蘭氏陽性則較第一代低 。 第三代頭孢菌素 NSOC O O HC O H NC H 2 O C O C H 3NSH 2 NN O C H 3H HNSOC O O HC O H NHH NSH NN O C H 3H H頭孢噻肟 (Cefotaxime) 頭孢唑肟 (Ceftizoxime) NSOC O O HC O H NNSH 2 NN O C H 3H HC H 2 S NNN HOOC H 3NSOC O O HC O H NNSH 2 NNOH HC C O O HC H 3C H 3N +頭孢曲松 (Ceftriaxone) 頭孢他啶 (Ceftazidime) NSOC O O HC O H NNSH 2 NN O C H 2 C O O HH HNSOC O O HC O H NC H 2H HN HH ONONOOC 2 H 5 SN NNNH 3 CC H 2頭孢哌酮 (Cefoperazone) 頭孢克肟 (Cefixime) NSOC O O HC O H NNSH NH HC H 2 C O O HNSOC O H NNSH 2 NN O HH HC H 2O HO頭孢噻騰 (Ceftibuten) 頭孢地尼 (Cefdinir) NSOC O H NNSH2NN O C H3H HO O O C H3OC H3O C H 3OC H3頭孢泊肟酯 (Cefpodoxime proxetil) 第三代頭孢菌素的特點 ? 第三代頭孢菌素的抗菌譜更廣，對革蘭氏陰性菌的作用活性強(qiáng)，但對革蘭氏陽性菌的活性比第一代差，部分藥物抗銅綠假單胞桿菌活性較強(qiáng)。 ? 第三代頭孢菌素在其側(cè)鏈的化學(xué)結(jié)構(gòu)上具有明顯的特征，以 2氨基噻唑 α甲氧亞胺基乙?；佣啵捎趤啺坊p鍵的引入，使其具有順反異構(gòu)，順式體的側(cè)鏈部分與 223。內(nèi)酰胺環(huán)接近，因此具有對多數(shù) 223。內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定性，而反式體的側(cè)鏈部分與 223。內(nèi)酰胺環(huán)距離較遠(yuǎn)，對 223。內(nèi)酰胺酶多不穩(wěn)定性。 A r( 7 A C A / 7 A D C A )NOO RA r( 7 A C A / 7 A D C A )NOR O順 式 體 反 式 體 第四代頭孢菌素 NHHONHOSC O ONNO C H 3SNH 2 NNHHONHOSC O ONSNH 2 NC H 3NO C H 3頭孢匹羅 (Cefpirom) 頭孢吡肟 (Cefepime) NHHONHOSC O ONN NNSNH 2 NO C H 3N NHHONHOSC O ONN N H 2NO C H 3SNH 2 NC H 2 O H頭孢唑蘭 (Cefozopran) 頭孢瑟利 (Cefoselis) 第四代頭孢菌素的特點 ? 第四代頭孢菌素在化學(xué)結(jié)構(gòu)上的特征為在 7位連有優(yōu)異第三代頭孢菌素共有的 2氨基噻唑 α甲氧亞胺基乙?；鶄?cè)鏈和 3位存在的季胺基團(tuán)。 ? 其季胺基團(tuán)與分子中羧基形成內(nèi)鹽。具有較低 223。內(nèi)酰胺酶親和性與誘導(dǎo)性，可通過革蘭陰性菌外膜孔道迅速擴(kuò)散到細(xì)菌周質(zhì)并維持高濃度，對青霉素結(jié)合蛋白親合力強(qiáng)。因此其抗菌活性更強(qiáng)，尤其是對金黃色葡萄球菌等革蘭陽性球菌，并且對 223。內(nèi)酰胺酶尤其是超廣譜質(zhì)粒酶和染色體酶穩(wěn)定，穿透力高。 頭孢菌素類抗生素的結(jié)構(gòu)改造 ? 1. 7位酰胺基取代基是抗菌譜的決定基團(tuán)，對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，可擴(kuò)大抗菌譜并可提高抗菌活性。 β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性 ? 2. 7位氫原子以甲氧基取代可增加 β內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性。 ? 3. 環(huán)中的 S原子可影響抗菌效力，將其改為碳或氧可提高抗菌活性。 ? 4. 3位取代基即可提高抗菌活性，又能影響藥物代謝動力學(xué)的性質(zhì)。 NSOC O O HC O H NC H2O C O C H3H HR抗 菌 譜 的決 定 基 團(tuán)抗 菌 活 性藥 物 代 謝β 內(nèi) 酰 胺 酶 穩(wěn) 定 性抗 菌 活 性 (三 )、半合成頭菌素構(gòu)效關(guān)系 ? ① . 7位側(cè)鏈引入親酯性基團(tuán)，如苯環(huán)，噻吩，含氮雜環(huán)并在 3位引入雜環(huán)，可擴(kuò)大抗菌譜，增強(qiáng)抗菌活性。如第一代的頭孢菌素的頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢唑林和頭孢匹林。 ? ② . 7位酰胺的 α位引入親水性基團(tuán) SO3H、 NHCOOH，可擴(kuò)大抗菌譜得到廣譜頭孢菌素如頭孢來星等，此類藥物對綠膿桿菌的外壁有很高的滲透作用，此基團(tuán)的引入既可增加了口服吸收，也極大地改變抗菌活性對酶的穩(wěn)定性。若同時用 CH Cl或含氮雜環(huán)取代基替代 3位上的取代基，除改進(jìn)口服吸收外還可使其對革蘭氏陰性菌和綠膿桿菌都有效。 ? ③帶有 7223。為順式 甲氧亞胺基 2氨噻唑的側(cè)鏈可提高對 223。內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。并且由于增強(qiáng)了對革蘭氏陰性菌外膜的滲透，從而擴(kuò)大了抗菌譜。這主要由于發(fā)現(xiàn)引入肟后，甲氧基可占據(jù)靠 223。內(nèi)酰胺羰基的位置。阻止酶分子對 223。內(nèi)酰環(huán)的接近。而使藥物具有耐酶、廣譜的性質(zhì)。 ? ④ . 7位側(cè)鏈肟型的甲氧基改變成羧基，可避免交叉過敏，如將頭孢噻肟改造成頭孢他啶，頭孢克肟。口服后血藥濃度高，持續(xù)時間長，具有良好的生物利用度。 ? ⑤ . 3位改造，如乙酰甲氧基被 CH Cl等基團(tuán)取代可增強(qiáng)抗菌活性，并改變藥物在體內(nèi)的吸收分布，對細(xì)胞的滲透性等藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)。為了克服頭孢菌素半衰期短，代謝不穩(wěn)定，對 β內(nèi)酰胺酶缺乏穩(wěn)定的缺點，除在 7氨基上引入不同的酰基外。在 3甲基位置上以多種硫代雜環(huán)取代乙酰氧基。其硫代雜環(huán)的結(jié)構(gòu)特征和理化性質(zhì)，如環(huán)的大小、位置、雜原子的類型數(shù)目、芳香性和親水性等均與其抗菌活性活性有關(guān)。用帶有酸性功能基的雜環(huán)替代乙酰基，使蛋白結(jié)合力增強(qiáng)，在血漿中半衰期長，成為長效抗生素。 ? ⑥ . 2位羧基是抗菌活性基團(tuán)，不能改變，為改善藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)，利用前藥原理可制成酯，改善了口服吸收，提高生物利用度。在體內(nèi)迅速被非特異性酯酶水解而釋放促原藥發(fā)揮作用，延長了作用時間， ? ⑦ . 第四代頭孢菌素品種逐漸增多，其特點是 3位含有帶正電荷季銨，正電荷增加了藥物對細(xì)胞膜的穿透力。并對 β內(nèi)酰胺酶顯示低親合性。 ? ⑧ . 7位引入甲氧基的衍生物為頭霉素類，由于甲氧基的空間位阻作用，阻滯內(nèi)酰胺環(huán)與酶分子接近，增加了藥物對 β內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，并提高對厭氧菌的活性。但如果繼續(xù)增大烷氧基的體積，將極大減少其抗菌活性。 ? ⑨ . 5位 S用生物電子等排體 O、 CH2取代時，分別稱為氧頭孢菌素和碳頭孢烯類。碳頭孢烯為一類新的 β內(nèi)酰胺抗生素，由于立體位阻作用使藥物耐 β內(nèi)酰胺酶，具有廣譜、耐酶、長效的性質(zhì)。 CH2取代 S原子后，還增加了藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性。 ? 氧頭孢菌素由于氧原子比硫原子體積小，兩面角小，使母核環(huán)張力增大，所以其抗菌活性增強(qiáng)，對革蘭氏陰性菌作用顯著并且還改善了藥代動力學(xué)性質(zhì)。 (四 )、頭孢菌素類的合成 ? 亞硝酰氯法 : NSHHOHNO O C H 3O O HOH 3+NC O ONSHHOHNO O C H 3O O HO+N 2C O O HNSHHONO O C H3O O HOC O O HNSHHOH2NO C H 3O O HON O C lH C O O HH2O N2 ? 硅酯法 : NSHHOHNO O C H 3O O HOH 3 + NC O O ( C H 3 ) 3 S i C lNSHHOHNO O C H 3O O S i ( C H 3 ) 3OH 2 NC O O S i ( C H 3 ) 3P C l 5NSHHOH 2 NO C H 3O O HOH 2 ONSHHONC l O C H 3O O S i ( C H 3 ) 3OH 2 NC O O S i ( C H 3 ) 3NSHHONC 4 H 9 OO C H 3O O S i ( C H 3 ) 3OH 2 NC O O S i ( C H 3 ) 3C 4 H 9 O H ? 青霉素擴(kuò)環(huán)法 ： NSOC H 3C H 3C O O KHHHNOC l C O O C H 2 C C l 3NSOC H 3C H 3C O O C H 2 C C l 3HHHNOH 2 O 2NSOC H 3C H 3C O O C H 2 C C l 3HHHNOONSOC O O C H 2 C C l 3HHHNOO HC H 3C H 2H 3 P O 4NSHHOHNOC O O C H2 C C l3C H3NSHHOH 2 NC O O HC H3P C l5 C H3 O H H 2 O7 A D C A 四、非經(jīng)典的 β內(nèi)酰胺抗生素和酶抑制劑(Nonclassical β–Lactam Antibiotics and β–Lactamase Inhibitors) ? 碳青霉烯類抗生素 NH HOC O O HSN H2H3CH O ? 碳青霉烯的次甲基的夾角比硫原子小，加之 C2與C3間的雙鍵存在使二氫吡咯環(huán)成一個平面結(jié)構(gòu)；而青霉素的氫化噻唑環(huán)成向外扭