【正文】 這種降解反應使紅霉素失去抗菌活性 C H3OOC H3H3CO HO HC H3H OH3CC H3OH3COOOC H3O HC H3O C H3H O NC H3C H3C H3O 2 . H2OC H3OC H3H3CO HOC H3H OH3CC H3OH3COOOC H3O HC H3O C H3H O NC H3C H3C H3OC H3OC H3H3CH OO C H 3OH3CC H3OH3COOOC H3O HC H3O C H3H O NC H3C H3C H3OC H3OC H3H3CH OO C H 3OH3CC H3OH3COOOC H3O HC H3O C H3H O NC H3C H3C H3O H+H O1 . H+ C H3OOC H3H3CO HO HC H3H OH3CC H3OH3COOOC H3O HC H3O C H3H O NC H3C H3C H3OC O2HO HHHH OH OH O HC H2O HOH 。在酸性液中，紅霉素 C6上的羥基與 C9的羰基形成半縮酮的羥基，再與 C8上氫消去一分子水，生成 8， 9脫水 6， 9半縮酮衍生物。1 3 紅 霉 素 B R = H R1= C H3紅 霉 素 C R = O H R1= H紅 霉 內(nèi) 酯克 拉 定 糖脫 氧 氨 基 糖 紅霉素 Erythromycin C H3OOC H3H3CO HO HC H3O HH3CC H3OH3COOOC H3O HC H3O C H3H O NC H3C H3C H3O ? 化學名 ? 3[(2, 6二脫氧 3C甲基 3O甲基 lαL核 己吡喃糖基 )氧 ] 13乙基 6, 11, 12三羥基 2, 4, 6, 8, 10, 12六甲基 5[[3, 4, 6三脫氧 3(二甲氨基 )βD木 己吡喃糖基 ]氧 ] 1氧雜環(huán)十四烷 1,9二酮 3[(2,6Dideoxy3Cmethyl3OmethylαLribohexopyranosyl)oxy]13ethyl 6,11, 12trihydroxy ? 2,4,6,8,10,12hexamethyl5[[3,4,6trideoxy3(dimethylamino)βDxylohexopyranosyl] ? oxy]oxacyclo tetradecan1, 9dione。 C H3OO紅 霉 素 A R = O H R1= C H3C H3H3CO HO HC H3H OH3CC H3OH3COOOC H3O HC H3O R1R2O NC H3C H3C H3O123567891 01 11 21 32 39。 紅霉素是由紅霉內(nèi)酯（ Erythronolide）與脫氧氨基糖（ Desosamine）和克拉定糖（ Cladinose）縮合而成的堿性苷。紅霉素 A為抗菌主要成分， C的活性較弱，只為 A的1/5，而毒性則為 5倍， B不僅活性低且毒性大。由于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的化學結構有一定的近似性，故交叉耐藥關系較為密切。 ? 3. 作用機理 ? 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作用于敏感細胞的 50S核糖體亞單位，通過阻斷轉(zhuǎn)肽作用和 mRNA轉(zhuǎn)位而抑制細菌的蛋白質(zhì)合成。 ? 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在微生物合成過程中往往產(chǎn)生結構近似、性質(zhì)相仿的多種成分。 ? 2. 理化性質(zhì) ? 此類抗生素具有一般均為無色的堿性化合物，易溶于有機溶劑。通過內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或 6去氧糖縮合成堿性的苷。氨基糖苷類抗生素之間有交叉耐藥性。主要包括五個方面： 1. 于細菌核蛋白體 30S亞基結合，使其不能形成 30S始動復合物； 2. 引起辨認三聯(lián)密碼錯誤： 3. 抑制 70S始動復合物的形成，從而抑制了蛋白質(zhì)合成的始動； 4. 抑制肽鏈延長，并使第 1個 tRNA自核蛋白體脫落，肽鏈中氨基酸順序排錯，導致錯誤蛋白質(zhì)合成； 5. 抑制 70S復合物解離，使核蛋白循環(huán)不能繼續(xù)進行。除腎毒性外，此類抗生素還有對第八對腦神經(jīng)毒性（耳毒性）、引起失聰，神經(jīng)肌肉阻斷和過敏反應。注射給藥時，與血清蛋白結合率低，絕大多數(shù)在體內(nèi)不代謝失活，以原藥形式經(jīng)腎小球濾過排出。 H NH 2 NN HH OH OO HO H HNN H 2H NS t r e p t a m i n eH 2 NH OH OO HN H 22 D e o x y s t r e p t a m i n eH NH OH OO HHNC H 3C H 3O HS p e c t i n a m i n e 由于其化學結構特點，這類抗生素都呈堿性，通常都形成結晶性的硫酸鹽或鹽酸鹽而用于臨床。原敏感均獲得抗性基因后就形成耐藥菌，這種抗性基因存在與質(zhì)?；蛞孜蛔又?。由于四環(huán)素的長期使用，已發(fā)現(xiàn)了耐四環(huán)素的細菌。 ? ? 四環(huán)素類主要通過抑制核糖體蛋白質(zhì)的合成抑制細菌生長。 ? 4. 6位碳可以硫原子替代，其抗菌作用優(yōu)于多西環(huán)素，并具有長效、抗菌譜廣、口服后有較高的濃度的特點。 ? 2. C11C12a位的雙酮系統(tǒng)結構對抗菌活性至關重要。與鈣或鎂離子形成不溶性的鈣鹽或鎂鹽，與鐵離子形成紅色絡合物；與鋁離子形成黃色絡合物。 O H O HN ( C H3)2O HC O N H2OOH3CO HHHO HO H ON ( C H3)2O HC O N H2OO HC H3O HO H O HN ( C H3)2O HC O N H2OOH3CO HHHO HO H ON ( C H3)2O HC O N H2OO HC H3O HT e t r a c y c l i n e ( a c t i v e ) A n h y d r o t e t r a c y c l i n e4 e p i a n h y d r o t e t r a c y c l i n e4 e p i t e t r a c y c l i n e ( i n a c t i v e )( i n a c t i v e )( i n a c t i v e )H+H+ ? 堿性條件下： ? 在堿性條件下，由于 OH的作用， C6上的羥基形成氧負離子，向 C11發(fā)生分子內(nèi)親核進攻，經(jīng)電子轉(zhuǎn)移， C環(huán)破裂，生成無活性的具有內(nèi)酯結構的異構體 (isotetracycline)。四環(huán)素與其 4差向異構體在一定的條件下以動態(tài)平衡關系而互存。四環(huán)素類藥物的脫水產(chǎn)物及差向異構體的抗菌活性均減弱或消失。某些陰離子如磷酸根、枸椽酸根、醋酸根離子的存在，可加速這種異構化反應的進行。由于 C6上的羥基與 C5a上的氫正好處于反式構型，在酸性條件下有利于發(fā)生消除反應。在酸性及堿性條件都不夠穩(wěn)定，易發(fā)生水解。 O H O HN ( C H 3 ) 2O HC O N H 2OOH 3 CO HH HO H ? 在四環(huán)素類抗生素結構中都含有酸性的酚羥基和烯醇羥基及堿性的二甲胺基，該類藥物均為二性化合物，具有三個 pKa值，分別為 ~、 ~、 ~。而且具有血藥濃度高，組織分布廣等藥代動力學特性，更為可喜的是它結構穩(wěn)定，其溶液于 37℃ 和 4℃ 下放置 2天，抗菌活性也不下降。 NH 3 COH HC H 3C O O HSO HNHONH 3 CC H 3C H 3H 3 CNHOHC O O HSC O O HHN H 2美洛培南 西司他丁 ? 美洛培南 (Meropenem)為 4位上帶有甲基的廣譜碳青霉烯類抗生素，對腎脫氫肽酶穩(wěn)定，使用時不需并用酶抑制劑。它通過細菌孔道擴散，對大多數(shù) β內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。而在 3位引入亞氨基，不但提高結構的穩(wěn)定性，同時也提高對腎脫氫肽酶的穩(wěn)定性。 ? 研究結果表明，碳青霉烯類藥物結合在不同的青霉素結合蛋白上，因此沙納霉素有比較廣的抗菌譜，抗菌作用也比較強，而且對 β內(nèi)酰胺酶也有較強的抑制作用。 ? 在碳青霉烯的 3位有一個端基為氨基的側(cè)鏈，會向b內(nèi)酰胺的羰基進行親核性進攻，導致其開環(huán)失效。 (四 )、頭孢菌素類的合成 ? 亞硝酰氯法 : NSHHOHNO O C H 3O O HOH 3+NC O ONSHHOHNO O C H 3O O HO+N 2C O O HNSHHONO O C H3O O HOC O O HNSHHOH2NO C H 3O O HON O C lH C O O HH2O N2 ? 硅酯法 : NSHHOHNO O C H 3O O HOH 3 + NC O O ( C H 3 ) 3 S i C lNSHHOHNO O C H 3O O S i ( C H 3 ) 3OH 2 NC O O S i ( C H 3 ) 3P C l 5NSHHOH 2 NO C H 3O O HOH 2 ONSHHONC l O C H 3O O S i ( C H 3 ) 3OH 2 NC O O S i ( C H 3 ) 3NSHHONC 4 H 9 OO C H 3O O S i ( C H 3 ) 3OH 2 NC O O S i ( C H 3 ) 3C 4 H 9 O H ? 青霉素擴環(huán)法 ： NSOC H 3C H 3C O O KHHHNOC l C O O C H 2 C C l 3NSOC H 3C H 3C O O C H 2 C C l 3HHHNOH 2 O 2NSOC H 3C H 3C O O C H 2 C C l 3HHHNOONSOC O O C H 2 C C l 3HHHNOO HC H 3C H 2H 3 P O 4NSHHOHNOC O O C H2 C C l3C H3NSHHOH 2 NC O O HC H3P C l5 C H3 O H H 2 O7 A D C A 四、非經(jīng)典的 β內(nèi)酰胺抗生素和酶抑制劑(Nonclassical β–Lactam Antibiotics and β–Lactamase Inhibitors) ? 碳青霉烯類抗生素 NH HOC O O HSN H2H3CH O ? 碳青霉烯的次甲基的夾角比硫原子小，加之 C2與C3間的雙鍵存在使二氫吡咯環(huán)成一個平面結構；而青霉素的氫化噻唑環(huán)成向外扭曲狀。 CH2取代 S原子后，還增加了藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性。 ? ⑨ . 5位 S用生物電子等排體 O、 CH2取代時，分別稱為氧頭孢