【正文】 菌素和碳頭孢烯類。 ? ⑧ . 7位引入甲氧基的衍生物為頭霉素類，由于甲氧基的空間位阻作用，阻滯內(nèi)酰胺環(huán)與酶分子接近，增加了藥物對(duì) β內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，并提高對(duì)厭氧菌的活性。在體內(nèi)迅速被非特異性酯酶水解而釋放促原藥發(fā)揮作用，延長了作用時(shí)間， ? ⑦ . 第四代頭孢菌素品種逐漸增多，其特點(diǎn)是 3位含有帶正電荷季銨，正電荷增加了藥物對(duì)細(xì)胞膜的穿透力。用帶有酸性功能基的雜環(huán)替代乙?；?，使蛋白結(jié)合力增強(qiáng)，在血漿中半衰期長，成為長效抗生素。在 3甲基位置上以多種硫代雜環(huán)取代乙酰氧基。 ? ⑤ . 3位改造，如乙酰甲氧基被 CH Cl等基團(tuán)取代可增強(qiáng)抗菌活性，并改變藥物在體內(nèi)的吸收分布，對(duì)細(xì)胞的滲透性等藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。 ? ④ . 7位側(cè)鏈肟型的甲氧基改變成羧基，可避免交叉過敏，如將頭孢噻肟改造成頭孢他啶，頭孢克肟。內(nèi)酰環(huán)的接近。內(nèi)酰胺羰基的位置。并且由于增強(qiáng)了對(duì)革蘭氏陰性菌外膜的滲透，從而擴(kuò)大了抗菌譜。為順式 甲氧亞胺基 2氨噻唑的側(cè)鏈可提高對(duì) 223。若同時(shí)用 CH Cl或含氮雜環(huán)取代基替代 3位上的取代基，除改進(jìn)口服吸收外還可使其對(duì)革蘭氏陰性菌和綠膿桿菌都有效。如第一代的頭孢菌素的頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢唑林和頭孢匹林。 ? 4. 3位取代基即可提高抗菌活性，又能影響藥物代謝動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)。 β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性 ? 2. 7位氫原子以甲氧基取代可增加 β內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性。內(nèi)酰胺酶尤其是超廣譜質(zhì)粒酶和染色體酶穩(wěn)定，穿透力高。內(nèi)酰胺酶親和性與誘導(dǎo)性，可通過革蘭陰性菌外膜孔道迅速擴(kuò)散到細(xì)菌周質(zhì)并維持高濃度，對(duì)青霉素結(jié)合蛋白親合力強(qiáng)。 ? 其季胺基團(tuán)與分子中羧基形成內(nèi)鹽。內(nèi)酰胺酶多不穩(wěn)定性。內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定性，而反式體的側(cè)鏈部分與 223。 ? 第三代頭孢菌素在其側(cè)鏈的化學(xué)結(jié)構(gòu)上具有明顯的特征，以 2氨基噻唑 α甲氧亞胺基乙?；佣啵捎趤啺坊p鍵的引入，使其具有順反異構(gòu)，順式體的側(cè)鏈部分與 223。內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，抗菌譜較第一代廣，對(duì)革蘭氏陰性菌的作用較為第一代強(qiáng)，但抗革蘭氏陽性則較第一代低 。內(nèi)酰胺酶，主要由于耐青霉素酶的金黃色葡萄球菌等敏感革蘭陽性球菌和某些革蘭陰性球菌的感染。但由于抗菌活性與其半合成頭孢菌素的活性無法比擬，所以在臨床上幾乎沒有應(yīng)用。頭孢菌素 P抗菌活性中等，但耐藥性強(qiáng)。 (四 )、半合成青霉素的方法 NSOC H3C H3C O O HHHH2N6氨基青霉烷酸 半合成青霉素的方法 ? 1. 酰氯法： C lN H 2 . H C lO6 A P ANSOC H 3C H 3C O O HHHNHOHN H 2 NSOC H 3C H 3C O O N aHHNHOHN H 2H 3 C O N aC H 3O2. 酸酐法 NSOC H3C O O HHHNHOHN HN NO OH3C H2COC H3OHN HN NO OH3C H2COO HOHN HN NO OH3C H2COO O C H3OC l C O O C H2C H3N ( C H2C H3)36 A P AN a O HNSOC H3C O O N aHHNHOHN HN NO OH3C H2COC H3 ? 3. DCC法 O HN H 2O D C C6 A P ANSOC H 3C H 3C O O HHHNHOHN H 24. 固相酶法 用具有催化活性的酶，將其固定在一定的空間內(nèi)，催化側(cè)鏈與 6APA直接縮合，此法工藝簡(jiǎn)單，收率高。對(duì)其羧基可利用前藥原理進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以增加口服吸收和改善藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。 ? 2. 在分子中適當(dāng)?shù)牟课辉黾恿Ⅲw障礙的基團(tuán)，如在側(cè)鏈引入立體因素較大基團(tuán)和在 6位引入甲氧基或甲酰氨基。例如，在芳環(huán)乙酰氨基的 α位上引入極性 NH2 、 COOH和 SO3H的親水性基團(tuán)，可擴(kuò)大抗菌譜。因此不宜采用葡萄糖溶液作為稀釋劑 (三 )、青霉素的構(gòu)效關(guān)系 ? 1. 6位的側(cè)鏈主要決定其抗菌譜。又名羥氨芐青霉素。它的結(jié)構(gòu)與青霉素 G的差別是 6位酰胺基上是苯氧甲基，為吸電子基團(tuán)，可降低羥基上的電子密度，從而阻止了側(cè)鏈羰基電子向 β內(nèi)酰胺環(huán)的轉(zhuǎn)移，增加了對(duì)酸的穩(wěn)定性，根據(jù)同系物原理設(shè)計(jì)合成了在酰胺基 α位引入 O、 N、 X等電負(fù)性原子的衍生物。 1. 耐酸青霉素 ? 天然青霉素中青霉素 V可以口服，不易被胃酸破壞。 青霉素 G(Penicillin G)。細(xì)胞壁生物合成示意圖 C H3NC H3R H NC O2OHP B PC H2O HN H3NHHRC O2OHHRC O2H NOP B PC H2ON H3H2N C O2C H3+P B PC H2ON H3++C H3R H NO+___R H NC H3NHN H ROOP B PC H2O HN H3++H2N C H2C O R P e n t a g l y c y l u n i t細(xì) 胞 壁 片 斷 ( D a l a D a l a )轉(zhuǎn) 肽 酶β l a c t a m細(xì) 胞 壁 轉(zhuǎn) 氨 酶 水 解 細(xì) 胞 壁 片 斷 ( D a l a D a l a )細(xì) 胞 壁 轉(zhuǎn) 氨 酶 水 解 β 內(nèi) 酰 胺 環(huán) 4. β內(nèi)酰胺抗生素的耐藥性及耐藥機(jī)制 NSOC H3C H3C O O HHHHNORC H2O Hβ l a c t a m a s eH NSOC H3C H3C O O HHHHNORC H2Oβ l a c t a m a s eH2OH NSOC H3C H3C O O HHHHNORO HC H2O Hβ l a c t a m a s e+ 5. 過敏反應(yīng) ? β內(nèi)酰胺類抗生素的過敏原有外源性和內(nèi)源性 ? 外源性過敏原主要來自 β內(nèi)酰胺類抗生素在生物合成時(shí)帶入的殘留量的蛋白多肽類雜質(zhì)； ? 內(nèi)源性過敏原可能來自于生產(chǎn)、貯存和使用過程中 β內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)自身聚合，生成包括青霉噻唑蛋白，青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物的高分子聚合物。 K = l y s 。 3. β內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)理 OONNROOOONNOOS粘 肽 D 丙 氨 酸 D 丙 氨 酸 的 末 端 構(gòu) 像 青 霉 素 構(gòu) 像 N A G N A MnRG GGG GGGGAEKAAN A G N A MnGAEKADDDDDGG G R轉(zhuǎn) 肽 酶OO HN H A cO HC H2O HO HOO HN H A cOC H2O HO HCH3CHC O O HN A GN A MN A G = N A M =N a c e t y g l u c o s a m i n e , N 乙 酰 葡 萄 糖 胺 N a c e t y l m u r a m i c a c i d , N 乙 酰 壁 氨 酸A = a l a 。 β內(nèi)酰胺類抗菌活性不僅與母核的構(gòu)型有關(guān)。但兩個(gè)稠合環(huán)不共平面，青霉素樣 N1C5軸折疊，頭孢菌素沿 N1C6軸折疊， ? ⑤．青霉素類抗生素的母核上有 3個(gè)手性碳原子， 8個(gè)旋光異構(gòu)體中只有絕對(duì)構(gòu)型為 2S，5R， 6R具有活性。 ? ③．所有 β內(nèi)酰胺類抗生素的 內(nèi)酰胺環(huán)羰基 α為碳都有一個(gè)酰胺基側(cè)鏈。 抗生素按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分類： ? 1， β內(nèi)酰胺類； ? 2，四環(huán)類； ? 3，氨基糖苷類； ? 4，大環(huán)內(nèi)酯類； ? 5，其他類 第一節(jié) β內(nèi)酰胺類抗生素 (βLactam Antibiotics) ? 一、基本結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和作用機(jī)理(Characteristic of structure and Mechanism of Action) ? 1. ?內(nèi)酰胺抗生素的分類 NSO 1 234567P e n a mNSO 1 234567P e n e mNO 1 234567C a r b a p e n e mNSONO1 23456781234C e f m M o n o b a c t a m青 霉 烷 青 霉 烯 碳 青 霉 烯 頭 孢 烯 單 環(huán) β 內(nèi) 酰 胺 β內(nèi)酰胺類抗生素的基本結(jié)構(gòu)： NSO 1234567C H 3C H 3C O O HHHR C O H NNO 1234567C O O HHHR C O H NSRP e n i c i l l i n s C a r b a p e n e m sNSO 12345678C e p h a l o s p o r i n sHHR C O H NC H 2 A青霉素類 頭孢菌素類 碳青霉烯類 NSO 12345678O x a c e p h e m sHH 3 C OR C O H NC H 2 ANO 1234M o n o b a c t a mR 3R 2R1 C O H N頭霉素類 單環(huán) β內(nèi)酰胺類 2. β內(nèi)酰胺類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)的特點(diǎn) ? ①．分子內(nèi)有一個(gè)四元的 β內(nèi)酰胺環(huán)，除了單環(huán) β內(nèi)酰胺外，該四元環(huán)通過 N原子和鄰近的第三碳原子與另一個(gè)五元環(huán)或六元環(huán)相稠和，青霉素的稠合環(huán)是氫化噻唑環(huán)，頭孢菌素是氫化噻嗪環(huán)?；尹S酶素的化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于鳥嘌呤，能進(jìn)入 DNA分子干擾 DNA的合成。氯霉素、林可霉素和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素能與 50s亞基結(jié)合；氨基糖苷類抗生素及四環(huán)素類抗生素均能與 30s亞基結(jié)合，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，影響或中止細(xì)菌的生長繁殖。后者為 80s，有 40s和 60s亞基組成。多粘菌素 B能與細(xì)胞膜上的磷脂結(jié)合，制霉菌素和兩性霉素 B可與真菌細(xì)胞膜上的類醇類結(jié)合，使細(xì)胞膜完整性受損，通透性增加，導(dǎo)致菌體內(nèi)蛋白質(zhì)、核苷酸、氨基酸等重要物質(zhì)外漏，從而使細(xì)菌死亡。細(xì)胞壁的主要結(jié)構(gòu)成分為胞壁粘肽，由 N乙酰葡萄糖胺和與五肽相連的 N乙酰胞壁酸重復(fù)交連而成，其生物合成分為胞漿內(nèi)、胞漿膜及胞漿膜外三個(gè)階段，磷霉素、環(huán)絲氨酸可阻礙胞漿內(nèi)粘肽前體 N乙酰胞壁酸的形成；萬古霉素和短桿霉素可抑制胞漿膜階段的粘肽合成，而青霉素類和頭孢菌素類抗生素則對(duì)胞漿膜外粘肽的交聯(lián)過程具有阻斷作用，能抑制轉(zhuǎn)肽酶的轉(zhuǎn)肽作用，此外，結(jié)核分支桿菌細(xì)胞壁含結(jié)核環(huán)脂酸，異煙肼和乙硫異煙胺能抑制結(jié)核環(huán)酸合成酶，是細(xì)胞壁結(jié)核環(huán)脂酸減少，這些作用均能使細(xì)胞壁產(chǎn)生缺損?？股?Antibiotics 抗生素的作用機(jī)制 ? ? 2. 損傷細(xì)菌細(xì)胞膜 ? 3. 抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成 ? 4. 抑制細(xì)菌核酸合成 ? 5. 增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的功能 ? 細(xì)菌細(xì)胞壁具有維持細(xì)菌正常外形的功能，若出現(xiàn)缺損。則細(xì)菌便膨脹，變形、破裂、自溶而死亡。 2. 損傷細(xì)菌細(xì)胞膜 ? 細(xì)菌細(xì)胞膜主要有類脂質(zhì)和蛋白質(zhì)分組成，具有半透膜性質(zhì)，起著滲透屏障和運(yùn)輸物質(zhì)的作用。 3. 抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成 ? 細(xì)菌的核蛋白體為 70s，有 30s和 50s亞基組成，不同于真菌核細(xì)胞的核蛋白體。某些抗生素對(duì)細(xì)菌的核蛋白體具有高度選擇性。 4. 抑制細(xì)菌核酸合成 ? 利福平能抑制