【文章內(nèi)容簡介】 ? 灌裝時由于藥液噴濺在安瓿瓶口，瓶口在熱封時，噴濺的藥液遇高溫，形成炭化黑點，在包裝運輸過程中，炭化物被藥液浸泡，而脫落在藥液中，形成可見異物，影響藥品質(zhì)量。 ? 處理辦法：調(diào)節(jié)灌凸輪或調(diào)節(jié)灌液管路中緩沖氣泡的氣囊容積，減少藥液的噴濺，灌封完后，增加用白紙對鋁盤中每排安瓿進行檢查的工序，及時挑出炭化品 。 注射劑的灌封－－可見異物的控制 ? 可見異物的檢查：可見異物是指存在于注射劑中，在規(guī)定條件下目視可以觀測到的不溶性物質(zhì)，其粒徑或長度通常大于 50um。 ． 可見異物的產(chǎn)生主要有兩種渠道 。 （ 1） 外源性污染 ， 這主要是生產(chǎn)環(huán)境達不到一定潔凈條件 ， 生產(chǎn)材料 、包裝容器處理不得當 ， 如纖毛 、 金屬屑 、 玻屑等 。 （ 2） 內(nèi)源性污染 ， 它主要是溶劑 、 制劑 、 處方或工藝選擇不合理 ， 如原料中存在的不溶物 ， 析出的沉淀物 、 結晶等 ， 因此 ， 檢查可見異物也等于間接檢查了上述環(huán)節(jié)是否達標 ， 上述因素是否合理 ， 甚至還可以判定某種藥物成分是否適合做成注射劑這類劑型 。 灌裝過程中應定時抽查藥液澄明度 ， 發(fā)現(xiàn)異常時應及時查找原因 。 可能原因：潔凈區(qū)的空氣潔凈度不符合要求、終端微孔濾膜破裂、瓶子、丁基膠塞清洗不符合要求。 2023年版中國藥典對可見異物的結果判定 溶液型靜脈用注射液 、 注射用濃溶液 20支 （ 瓶 ） 供試品中 ， 均不得檢出可見異物 。 如檢出可見異物的供試品不超過 1支 （ 瓶 ） ， 應另取20支 （ 瓶 ） 同法檢查 ， 均不得檢出 。 混懸型注射液 20支 （ 瓶 ） 供試品中 ， 均不得檢出色塊 、 纖毛等可見異物 。 溶液型非靜脈用注射液 20支 （ 瓶 ） 檢查的供試品中 ， 均不得檢出可見異物 。 如有檢出 ， 應另取 20支 （ 瓶 ） 同法復試 ， 初 、 復試的供試品中 ， 檢出可見異物的供試品不得超過 2支 （ 瓶 ） 。 軋蓋－－鋁蓋與丁基膠塞的緊密度的控制 ? 天然膠塞有翻邊包住瓶口，鋁蓋與瓶口之間有緩沖，軋蓋容易緊密，更換丁基膠塞后，鋁蓋直接接觸瓶口，由于鋁的材質(zhì)較軟，容易出現(xiàn)軋蓋不緊的現(xiàn)象 。 ? 解決辦法：對鋁蓋的高度與膠塞高度的配合性進行調(diào)整，鋁蓋內(nèi)徑尺寸的大小進行調(diào)整，一般鋁蓋內(nèi)徑比輸液瓶口外徑不得大于20～ 30司，將鋁蓋壁厚適當增加，增加鋁蓋中合金的含量，這樣就增大 了鋁蓋的硬度，再調(diào)整軋刀進刀的角度，由原來的 45176。改為現(xiàn)在的 75176。，并提高軋刀的旋轉(zhuǎn)速度，解決了鋁蓋與丁基膠塞軋蓋的緊密度問題。 內(nèi)包裝材料－－－丁基膠塞 1995年 1月 5日發(fā)布的國藥質(zhì)字（ 95）第 8號文“關于淘汰天然膠塞，采用丁基膠塞的通知”，作出了逐步淘汰普通天然膠塞包裝藥品的規(guī)劃。 2023年 7月 1日起淘汰了柱晶白霉素等 13種抗生素粉針劑使用普通天然膠塞。 ? 2023年 1月 1日起淘汰了生物制品、血液制品、冷凍干燥注射用抗生素粉針劑使用普通天然膠塞。 ? 2023年國家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)《關于進一步加強直接接觸藥品的包裝材料和容器監(jiān)督管理的通知》，明確規(guī)定從 2023年 1月 1日起停止使用普通天然膠塞（不包括口服固體藥品包裝用膠塞、墊片、墊圈）作為藥品（包括醫(yī)院制劑）包裝； ? 2023年國家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)《關于進一步做好淘汰普通天然膠塞工作的通知》 ? 2023年 1月 1日起規(guī)定全面停止使用天然膠塞。 丁基膠塞的優(yōu)點和缺點 ? 優(yōu)點： 成份單一，質(zhì)量穩(wěn)定，惰性強，安全性高 ? 缺點： 價格高，增加了生產(chǎn)成本 丁基膠塞的組成 ? 1）生膠：丁基膠塞的主要成分 ? 2）硫化劑：與橡膠起交聯(lián)作用的物質(zhì)，作用是使橡膠分子由線性結構變成網(wǎng)狀結構，又名交聯(lián)劑。 ? 3）硫化促進劑：加在橡膠中能縮短硫化時間和降低硫化溫度的物質(zhì)。 ? 4）活性劑：在橡膠中加入活性劑能增加促進劑活性，從而減少促進劑用量或縮短硫化時間，改善硫化膠性能的物質(zhì)。 ? 5）增塑劑：在橡膠中加入增塑劑用來增大分子鏈間的距離，減少分子間的作用力，并產(chǎn)生潤滑作用，使分子鏈間易滑動，從而增加膠料的塑性。 ? 6）填充劑：按效果分為補強劑和非補強填充劑。 ? 7）著色劑：常用的有紅色、白色、灰色。 丁基膠塞的清洗 ? 清洗工藝：供應商所提供的丁基膠塞都是經(jīng)過清洗的產(chǎn)品，在使用前，只需將膠塞適當漂洗。目的是清除膠塞在運輸、搬運中產(chǎn)生的微粒。 ? 清洗次數(shù)：有試驗結果顯示，清潔程度隨清洗次數(shù)呈曲線變化，并非清洗的次數(shù)越多越好，會出現(xiàn)洗得次數(shù)很多，反而更臟的情況。應根據(jù)驗證選擇適宜的清洗次數(shù)。 ? 清洗設備：控制膠塞清洗斗轉(zhuǎn)速與膠塞滾動幅度極為重要。我公司使用自制的設備。 注射劑的滅菌方法 ? 分類： ? 物理滅菌：干熱滅菌法、濕熱滅菌法、射線滅菌法、濾過滅菌法 ? 化學滅菌法：氣體滅菌法、化學藥劑殺菌法 ? 無菌操作 ? 濕熱滅菌法：是在飽和蒸汽或沸水或流通蒸汽中進行滅菌的方法。由于蒸汽潛熱大，穿透力強，容易使蛋白質(zhì)變性或凝固，所以滅菌效率比干熱滅菌法高。 ? 熱壓滅菌法：用壓力大于常壓的飽和水蒸汽加熱殺滅微生物的方法。此法具有很強的滅菌效果，滅菌可靠，能殺滅所有細菌繁殖體和芽胞，在制劑生產(chǎn)中應用最廣泛的一種滅菌方法。 通常用的是水浴式滅菌柜（必須驗證、藥典菌檢要求提高） 。 注射劑滅菌的目的 ? 滅菌法是指殺滅或除去所有微生物的繁殖體和芽胞的技術。微生物包括細菌、真菌、病毒等，微生物的種類不同、滅菌方法不同，效果也不同。細菌的芽胞具有較強的抗熱能力，因此滅菌效果，常以殺滅芽胞為準。 ? 滅菌與消毒的區(qū)別： ? 滅菌：是指用物理或化學方法將所有致病和非致病的微生物以及細菌的芽胞全部殺滅。 ? 消毒：指用物理和化學方法將病原微生物殺死。 ? 滅菌的目的：既要除去或殺滅微生物，又要保證藥物的穩(wěn)定性、治療作用及用藥的安全。因此選擇滅菌方法必須結合藥物的性質(zhì)加以全面考慮。 注射劑的滅菌要求 ? 必須使用飽和蒸汽。 ? 必須將滅菌柜內(nèi)的空氣排除。如果滅菌柜內(nèi)有空氣存在，則壓力表上的壓力是蒸汽與空氣二者的總壓，并非是純蒸汽的壓力，溫度達不到規(guī)定值。而且試驗證明，加熱蒸汽中含有 1％空氣時，傳熱系數(shù)降低 60％，直接影響滅菌效果，因此滅菌柜上往往附有真空裝置，通入蒸汽前將柜內(nèi)的空氣抽出。 ? 滅菌時間必須由全部藥液溫度真正達到所要求的溫度算起。通常測定滅菌柜內(nèi)的溫度，不是滅菌物內(nèi)部溫度，因此最好能設計直接測定被滅菌物內(nèi)溫度的裝置或使用溫度指示劑。 ? 滅菌完畢停止加熱，必須使壓力逐漸降到 0，才能放出滅菌柜內(nèi)蒸汽，使滅菌柜內(nèi)的壓力和大氣壓相等后，稍稍打開滅菌柜，待 10～ 15分鐘后，再全部打開，以避免柜內(nèi)外壓差太大、溫差太大而使物品沖出和使玻璃瓶炸裂，保證操作人員的安全。