解決辦法--215215215制藥集團(tuán)有限公司生產(chǎn)部(編輯修改稿)
2025-03-03 19:51 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 ? 灌裝時(shí)由于藥液噴濺在安瓿瓶口，瓶口在熱封時(shí)，噴濺的藥液遇高溫，形成炭化黑點(diǎn)，在包裝運(yùn)輸過(guò)程中，炭化物被藥液浸泡，而脫落在藥液中，形成可見(jiàn)異物，影響藥品質(zhì)量。 ? 處理辦法：調(diào)節(jié)灌凸輪或調(diào)節(jié)灌液管路中緩沖氣泡的氣囊容積，減少藥液的噴濺，灌封完后，增加用白紙對(duì)鋁盤(pán)中每排安瓿進(jìn)行檢查的工序，及時(shí)挑出炭化品 。 注射劑的灌封－－可見(jiàn)異物的控制 ? 可見(jiàn)異物的檢查：可見(jiàn)異物是指存在于注射劑中，在規(guī)定條件下目視可以觀測(cè)到的不溶性物質(zhì)，其粒徑或長(zhǎng)度通常大于 50um。 ． 可見(jiàn)異物的產(chǎn)生主要有兩種渠道 。 （ 1） 外源性污染 ， 這主要是生產(chǎn)環(huán)境達(dá)不到一定潔凈條件 ， 生產(chǎn)材料 、包裝容器處理不得當(dāng) ， 如纖毛 、 金屬屑 、 玻屑等 。 （ 2） 內(nèi)源性污染 ， 它主要是溶劑 、 制劑 、 處方或工藝選擇不合理 ， 如原料中存在的不溶物 ， 析出的沉淀物 、 結(jié)晶等 ， 因此 ， 檢查可見(jiàn)異物也等于間接檢查了上述環(huán)節(jié)是否達(dá)標(biāo) ， 上述因素是否合理 ， 甚至還可以判定某種藥物成分是否適合做成注射劑這類(lèi)劑型 。 灌裝過(guò)程中應(yīng)定時(shí)抽查藥液澄明度 ， 發(fā)現(xiàn)異常時(shí)應(yīng)及時(shí)查找原因 。 可能原因：潔凈區(qū)的空氣潔凈度不符合要求、終端微孔濾膜破裂、瓶子、丁基膠塞清洗不符合要求。 2023年版中國(guó)藥典對(duì)可見(jiàn)異物的結(jié)果判定 溶液型靜脈用注射液 、 注射用濃溶液 20支 （ 瓶 ） 供試品中 ， 均不得檢出可見(jiàn)異物 。 如檢出可見(jiàn)異物的供試品不超過(guò) 1支 （ 瓶 ） ， 應(yīng)另取20支 （ 瓶 ） 同法檢查 ， 均不得檢出 。 混懸型注射液 20支 （ 瓶 ） 供試品中 ， 均不得檢出色塊 、 纖毛等可見(jiàn)異物 。 溶液型非靜脈用注射液 20支 （ 瓶 ） 檢查的供試品中 ， 均不得檢出可見(jiàn)異物 。 如有檢出 ， 應(yīng)另取 20支 （ 瓶 ） 同法復(fù)試 ， 初 、 復(fù)試的供試品中 ， 檢出可見(jiàn)異物的供試品不得超過(guò) 2支 （ 瓶 ） 。 軋蓋－－鋁蓋與丁基膠塞的緊密度的控制 ? 天然膠塞有翻邊包住瓶口，鋁蓋與瓶口之間有緩沖，軋蓋容易緊密，更換丁基膠塞后，鋁蓋直接接觸瓶口，由于鋁的材質(zhì)較軟，容易出現(xiàn)軋蓋不緊的現(xiàn)象 。 ? 解決辦法：對(duì)鋁蓋的高度與膠塞高度的配合性進(jìn)行調(diào)整，鋁蓋內(nèi)徑尺寸的大小進(jìn)行調(diào)整，一般鋁蓋內(nèi)徑比輸液瓶口外徑不得大于20～ 30司，將鋁蓋壁厚適當(dāng)增加，增加鋁蓋中合金的含量，這樣就增大 了鋁蓋的硬度，再調(diào)整軋刀進(jìn)刀的角度，由原來(lái)的 45176。改為現(xiàn)在的 75176。，并提高軋刀的旋轉(zhuǎn)速度，解決了鋁蓋與丁基膠塞軋蓋的緊密度問(wèn)題。 內(nèi)包裝材料－－－丁基膠塞 1995年 1月 5日發(fā)布的國(guó)藥質(zhì)字（ 95）第 8號(hào)文“關(guān)于淘汰天然膠塞，采用丁基膠塞的通知”，作出了逐步淘汰普通天然膠塞包裝藥品的規(guī)劃。 2023年 7月 1日起淘汰了柱晶白霉素等 13種抗生素粉針劑使用普通天然膠塞。 ? 2023年 1月 1日起淘汰了生物制品、血液制品、冷凍干燥注射用抗生素粉針劑使用普通天然膠塞。 ? 2023年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)直接接觸藥品的包裝材料和容器監(jiān)督管理的通知》，明確規(guī)定從 2023年 1月 1日起停止使用普通天然膠塞（不包括口服固體藥品包裝用膠塞、墊片、墊圈）作為藥品（包括醫(yī)院制劑）包裝； ? 2023年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)《關(guān)于進(jìn)一步做好淘汰普通天然膠塞工作的通知》 ? 2023年 1月 1日起規(guī)定全面停止使用天然膠塞。 丁基膠塞的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn) ? 優(yōu)點(diǎn)： 成份單一，質(zhì)量穩(wěn)定，惰性強(qiáng)，安全性高 ? 缺點(diǎn)： 價(jià)格高，增加了生產(chǎn)成本 丁基膠塞的組成 ? 1）生膠：丁基膠塞的主要成分 ? 2）硫化劑：與橡膠起交聯(lián)作用的物質(zhì)，作用是使橡膠分子由線性結(jié)構(gòu)變成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，又名交聯(lián)劑。 ? 3）硫化促進(jìn)劑：加在橡膠中能縮短硫化時(shí)間和降低硫化溫度的物質(zhì)。 ? 4）活性劑：在橡膠中加入活性劑能增加促進(jìn)劑活性，從而減少促進(jìn)劑用量或縮短硫化時(shí)間，改善硫化膠性能的物質(zhì)。 ? 5）增塑劑：在橡膠中加入增塑劑用來(lái)增大分子鏈間的距離，減少分子間的作用力，并產(chǎn)生潤(rùn)滑作用，使分子鏈間易滑動(dòng)，從而增加膠料的塑性。 ? 6）填充劑：按效果分為補(bǔ)強(qiáng)劑和非補(bǔ)強(qiáng)填充劑。 ? 7）著色劑：常用的有紅色、白色、灰色。 丁基膠塞的清洗 ? 清洗工藝：供應(yīng)商所提供的丁基膠塞都是經(jīng)過(guò)清洗的產(chǎn)品，在使用前，只需將膠塞適當(dāng)漂洗。目的是清除膠塞在運(yùn)輸、搬運(yùn)中產(chǎn)生的微粒。 ? 清洗次數(shù)：有試驗(yàn)結(jié)果顯示，清潔程度隨清洗次數(shù)呈曲線變化，并非清洗的次數(shù)越多越好，會(huì)出現(xiàn)洗得次數(shù)很多，反而更臟的情況。應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證選擇適宜的清洗次數(shù)。 ? 清洗設(shè)備：控制膠塞清洗斗轉(zhuǎn)速與膠塞滾動(dòng)幅度極為重要。我公司使用自制的設(shè)備。 注射劑的滅菌方法 ? 分類(lèi)： ? 物理滅菌：干熱滅菌法、濕熱滅菌法、射線滅菌法、濾過(guò)滅菌法 ? 化學(xué)滅菌法：氣體滅菌法、化學(xué)藥劑殺菌法 ? 無(wú)菌操作 ? 濕熱滅菌法：是在飽和蒸汽或沸水或流通蒸汽中進(jìn)行滅菌的方法。由于蒸汽潛熱大，穿透力強(qiáng)，容易使蛋白質(zhì)變性或凝固，所以滅菌效率比干熱滅菌法高。 ? 熱壓滅菌法：用壓力大于常壓的飽和水蒸汽加熱殺滅微生物的方法。此法具有很強(qiáng)的滅菌效果，滅菌可靠，能殺滅所有細(xì)菌繁殖體和芽胞，在制劑生產(chǎn)中應(yīng)用最廣泛的一種滅菌方法。 通常用的是水浴式滅菌柜（必須驗(yàn)證、藥典菌檢要求提高） 。 注射劑滅菌的目的 ? 滅菌法是指殺滅或除去所有微生物的繁殖體和芽胞的技術(shù)。微生物包括細(xì)菌、真菌、病毒等，微生物的種類(lèi)不同、滅菌方法不同，效果也不同。細(xì)菌的芽胞具有較強(qiáng)的抗熱能力，因此滅菌效果，常以殺滅芽胞為準(zhǔn)。 ? 滅菌與消毒的區(qū)別： ? 滅菌：是指用物理或化學(xué)方法將所有致病和非致病的微生物以及細(xì)菌的芽胞全部殺滅。 ? 消毒：指用物理和化學(xué)方法將病原微生物殺死。 ? 滅菌的目的：既要除去或殺滅微生物，又要保證藥物的穩(wěn)定性、治療作用及用藥的安全。因此選擇滅菌方法必須結(jié)合藥物的性質(zhì)加以全面考慮。 注射劑的滅菌要求 ? 必須使用飽和蒸汽。 ? 必須將滅菌柜內(nèi)的空氣排除。如果滅菌柜內(nèi)有空氣存在，則壓力表上的壓力是蒸汽與空氣二者的總壓，并非是純蒸汽的壓力，溫度達(dá)不到規(guī)定值。而且試驗(yàn)證明，加熱蒸汽中含有 1％空氣時(shí)，傳熱系數(shù)降低 60％，直接影響滅菌效果，因此滅菌柜上往往附有真空裝置，通入蒸汽前將柜內(nèi)的空氣抽出。 ? 滅菌時(shí)間必須由全部藥液溫度真正達(dá)到所要求的溫度算起。通常測(cè)定滅菌柜內(nèi)的溫度，不是滅菌物內(nèi)部溫度，因此最好能設(shè)計(jì)直接測(cè)定被滅菌物內(nèi)溫度的裝置或使用溫度指示劑。 ? 滅菌完畢停止加熱，必須使壓力逐漸降到 0，才能放出滅菌柜內(nèi)蒸汽，使滅菌柜內(nèi)的壓力和大氣壓相等后，稍稍打開(kāi)滅菌柜，待 10～ 15分鐘后，再全部打開(kāi)，以避免柜內(nèi)外壓差太大、溫差太大而使物品沖出和使玻璃瓶炸裂，保證操作人員的安全。
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