解決辦法--215215215制藥集團(tuán)有限公司生產(chǎn)部(已改無錯(cuò)字)
2023-03-04 19:51:46 本頁面
【正文】 影響濕熱滅菌的因素 ? 細(xì)菌的種類與數(shù)量：不同細(xì)菌，同一細(xì)菌的不同發(fā)育階段對(duì)熱的抵抗力有所不同，繁殖期對(duì)熱的抵抗力比衰老期小得多，細(xì)菌芽胞的耐熱性更強(qiáng)。細(xì)菌數(shù)越少，滅菌時(shí)間越短。因此，整個(gè)生產(chǎn)過程盡可能縮短。注射劑在配制灌封后應(yīng)當(dāng)日滅菌。 ? 藥物性質(zhì)與時(shí)間；一般來說，滅菌溫度越高滅菌時(shí)間越短。但是溫度越高，藥物的分解速度加快，滅菌時(shí)間越長(zhǎng)，藥物分解得越多。因此，考慮到藥物的穩(wěn)定性，不能只看到殺滅細(xì)菌的一面，還要保證藥物有效性的一面，應(yīng)達(dá)到有效滅菌的前提下可適當(dāng)降低滅菌溫度或縮短滅菌時(shí)間。 ? 蒸汽的性質(zhì)：蒸汽有飽和蒸汽，濕飽和蒸汽，過熱蒸汽。飽和蒸汽熱含量較高，熱的穿透力較大，因此滅菌效力高。 滅菌參數(shù) ① D值： 在一溫度下，殺滅 90%微生物（或殘存率為 10%）所需的滅菌時(shí)間。 ② Z值： 降低一個(gè) lgD值所需升高的溫度，即滅菌時(shí)間減少到原來的1/10所需升高的溫度或在相同滅菌時(shí)間內(nèi)，殺滅 99%的微生物所需提高的溫度。 ③ F值： 在一定滅菌溫度（ T） 下給定的 Z值所產(chǎn)生的滅菌效果與在參比溫度（ T0） 下給定的 Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間 。 F值常用于干熱滅菌，以 min為單位。 ④ F0值： 在一定滅菌溫度（ T）、 Z值為 10℃ 所產(chǎn)生的滅菌效果與 121℃ 、Z值為 10℃ 所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間（ min）。 F0值目前僅限于熱壓滅菌。 違反操作規(guī)程滅菌帶來的后果－－ “ 欣弗 ”事件 ? 2023年 8月 15日 ,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局召開新聞發(fā)布會(huì)，通報(bào)了對(duì)安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）引發(fā)的藥品不良事件調(diào)查結(jié)果：該公司 2023年 6月至7月生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批準(zhǔn)的工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度，縮短滅菌時(shí)間，增加滅菌柜裝載量 ，影響了滅菌效果。經(jīng)中國(guó)藥品生物制品檢定所對(duì)相關(guān)樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果表明，無菌檢查和熱原檢查不符合規(guī)定。因此，對(duì)滅菌溫度、滅菌時(shí)間等工藝參數(shù)不得任意進(jìn)行更改，需變更時(shí)，必須進(jìn)行驗(yàn)證。 注射染菌輸液的后果 ? 在 20世紀(jì) 50～ 60年代，由于美國(guó)一些生產(chǎn)針劑的藥廠受到細(xì)菌污染，導(dǎo)致用藥者中敗血癥出現(xiàn)。到 70年代，不僅在美國(guó)、在歐洲靜脈注射藥劑導(dǎo)致敗血癥的案例進(jìn)一步增多。許多敗血癥出現(xiàn)導(dǎo)致 FDA徹底檢查這些藥廠，并進(jìn)行跟蹤調(diào)查靜脈注射藥劑所受細(xì)菌污染的原因。在 1970年至 1973年間， FDA組成有工程師、檢驗(yàn)專家和微生物學(xué)家參加的聯(lián)合調(diào)查組，選了 4家生產(chǎn)針劑的制藥廠，對(duì)每家藥廠的設(shè)施進(jìn)行了全面的檢驗(yàn)，并對(duì) 6例敗血癥進(jìn)行了跟蹤調(diào)查靜脈注射劑所受細(xì)菌污染的情況。通過這些檢驗(yàn)，揭示了這些藥廠在生產(chǎn)過程和質(zhì)量控制過程中明顯達(dá)不到 GMP的有關(guān)規(guī)定。FDA不得不要求有關(guān)企業(yè)停產(chǎn)，進(jìn)行設(shè)備改造，并將其在沒有消毒保證下所生產(chǎn)的藥品全部注銷 。 注射劑質(zhì)量控制的重要環(huán)節(jié) 潔凈廠房空氣應(yīng)定期消毒，定期檢測(cè)潔凈區(qū)塵埃粒子數(shù)、浮游菌、沉降菌數(shù)，保證廠房潔凈度符合要求 。 定期對(duì)注射用水管道進(jìn)行消毒。 每一工序生產(chǎn)結(jié)束后，都應(yīng)進(jìn)行清場(chǎng)，減少交叉污染。 人員衛(wèi)生應(yīng)符合要求 。 注射劑生產(chǎn)中常見問題 及解決方法 注射劑熱原產(chǎn)生的原因及控制 ? 熱原是微生物的代謝產(chǎn)物，大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生，致熱能力最強(qiáng)的是革蘭氏陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原。真菌甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。 ? 含有熱原的輸液注入人體，大約半小時(shí)后，就使人體產(chǎn)生發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、身痛、出汗、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，有時(shí)體溫可升至 40℃ ，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、虛脫、甚至有生命危險(xiǎn)。 ? 熱原的性質(zhì)： 耐熱性： 一般說來，熱原在 60℃ 加熱 1小時(shí)不受影響， 100 ℃ 也不會(huì)發(fā)生熱解，在 180 ℃ 3～ 4小時(shí)， 250 ℃ 30～45分鐘或 650 ℃ 1分鐘可使熱原徹底破壞。 濾過性 ：熱原體積小，約在 1～ 5nm之間，故一般濾器均可通過，即時(shí)微孔濾膜也不能截留，但活性炭可以吸附熱原。 水溶性 ：熱原能溶于水。 不揮發(fā)性： 熱原本身不揮發(fā)，但在蒸餾時(shí)，往往可隨水蒸汽霧滴帶入蒸餾水，故應(yīng)設(shè)法防止。 熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿所破壞，也能被強(qiáng)氧化劑 如：高錳酸鉀或過氧化氫所鈍化，超聲波也能破壞熱原。 污染熱原的途徑 ? 從溶劑中帶入：這是注射劑出現(xiàn)熱原的主要原因。注射用水貯藏時(shí)間過長(zhǎng)都會(huì)污染熱原，故應(yīng)使用新鮮注射用水 ? 從原料中帶入：容易滋長(zhǎng)微生物的藥物，如：葡萄糖因貯存年久包裝損壞常致污染熱原。 ? 從容器、用具、管道和裝置等帶入：因此在生產(chǎn)中對(duì)這些容器用具等物要認(rèn)真處理，合格后方能使用 ? 制備過程中的污染：制備過程中，由于室內(nèi)衛(wèi)生條件差，操作時(shí)間長(zhǎng)，裝置不密閉，均增加污染細(xì)菌的機(jī)會(huì)，而可能產(chǎn)生熱原 ? 從輸液器帶入：有時(shí)輸液本身不含熱原，但仍發(fā)生熱原反應(yīng)，這往往是由于輸液器具（如：輸液瓶、膠皮管）污染熱原所致。 ? 注射劑制備過程中的污染包括環(huán)境潔凈度不夠、操作人員未嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作規(guī)程等為注射劑污染熱原最常見的問題，應(yīng)予以重視。 生產(chǎn)過程中除去熱原的方法 ? 高溫法 ：將針頭、針筒或其它玻璃器具，洗凈后置 250℃ 30分鐘以上條件下破壞熱原。 ? 酸堿法 ：玻璃器皿、配料管道可用稀氫氧化鈉溶液處理，可將熱原破壞。 ? 吸附法 ：采用濃配法配制注射液，加針用活性炭處理，一般用量為 ～ ％，除去原輔料中所含的熱原。 ? 超濾法 ：水處理系統(tǒng)通常采用超濾膜去除工藝用水中的熱原，其孔徑只有 ～ 。 ? 反滲透法 ：采用三醋酸纖維素膜或聚酰胺膜進(jìn)行反滲透也是去除工藝用水中熱原的方法。 丁基膠塞使用過程的問題－－瓶壁掛水珠 現(xiàn)象：在輸液瓶頸周圍有少量小水珠粘附在瓶壁上 ? 產(chǎn)生原因： 這是因?yàn)槎』z塞生產(chǎn)中有一道不可缺少的工序是硅化，在膠塞表面上涂有一層硅油，這些硅油在高溫高壓滅菌時(shí)會(huì)有很小一部分硅油脫落沿著瓶壁流下并粘附在瓶壁上。水分子由于自身表面張力的作用會(huì)在硅油表面聚集起來，這就是我們看到的水珠掛壁現(xiàn)象。 丁基膠塞硅化的目的有兩個(gè)： 1. 避免膠塞在運(yùn)輸過程中間由于相互磨擦而產(chǎn)生橡膠微粒 ,從而影響藥品澄明度 2. 增加膠塞滑膩程度 ,提高膠塞的上機(jī)率 丁基膠塞中硅油的安全性 1. 雖然有時(shí)我們眼睛所看到掛在瓶壁上的水珠比較大 , 其實(shí)這是由于水分子的表面張力比較大 ,非常容易在硅油周圍聚集起來 , 而真正脫落的硅油是非常少的。 2. 硅油是油性有機(jī)物 ,它絕不會(huì)溶于水溶液中。 3. 硅油有一定的粘性 ,所以脫落的硅油幾乎會(huì)全部粘在瓶壁上 。所以 ， 能隨著藥液進(jìn)入人體的硅油微乎其微 .歐洲藥典規(guī)定進(jìn)行過鑒定，證明這種硅油對(duì)人體是絕對(duì)無害的。 因此，丁基膠塞使用過程中出現(xiàn)的
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