外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化-第二章(編輯修改稿)
2025-02-27 16:58 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 體內(nèi)酸堿平衡失調(diào)鉛在體內(nèi)的分布54 在肝和腎等組織以主動轉(zhuǎn)運方式使血漿外源化學(xué)物游離型濃度迅速降低，外源化學(xué)物可迅速從血漿蛋白解離。不同的外源化學(xué)物與血漿蛋白的結(jié)合是有競爭性的，結(jié)合力更強的外源化學(xué)物可取代已被結(jié)合的外源化學(xué)物，使之成為游離態(tài)而顯示毒性。55 與血漿蛋白結(jié)合的差異也可導(dǎo)致外源化學(xué)物分布的物種差異，主要的是清蛋白濃度、結(jié)合親和力和 (或 )與內(nèi)源性物質(zhì)的競爭結(jié)合的物種差異。 56 肝和腎具有與許多外源化學(xué)物結(jié)合的能力。這些組織細(xì)胞中含有一些特殊的結(jié)合蛋白（二）肝和腎作為貯存庫配體蛋白 (ligandin)金屬硫蛋白 (metallothionein)57 脂溶性有機物易于分布和蓄積在體脂內(nèi)。外源化學(xué)物在脂肪中的貯存可降低其在靶器官中的濃度。對肥胖者的毒性要比消瘦者低。但當(dāng)脂肪迅速動用時，可使血中濃度突然增高而引起中毒。（三）脂肪組織作為貯存庫58 由于骨骼組織中某些成分與某些外源化學(xué)物有特殊親和力，這些物質(zhì)在骨骼中的濃度很高。（四）骨骼組織作為貯存庫 外源化學(xué)物在骨中的沉積和貯存是否有損害作用，取決于外源化學(xué)物的性質(zhì)。59 屏障是阻止或減少外源化學(xué)物由血液進(jìn)入某種組織器官的一種生理保護(hù)機制。主要的屏障有血 腦脊液屏障和胎盤屏障等，但是這些屏障都不能有效地阻止親脂性物質(zhì)的轉(zhuǎn)運。三、特殊的屏障60 血 腦脊液屏障 （ bloodbrain barrier） 并非是對毒物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的完全屏障，僅表現(xiàn)為較身體其他多數(shù)部位的通透性小。 （一）血 腦脊液屏障61216。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合緊密，細(xì)胞間沒有或僅有很小的孔隙。216。 腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞含有一種 ATP依賴的轉(zhuǎn)運體即多藥耐受蛋白 (mdr蛋白 )，它可將某些化學(xué)物質(zhì)轉(zhuǎn)運回血液。216。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毛細(xì)血管很大程度上被膠質(zhì)細(xì)胞 (星狀細(xì)胞 )包圍。216。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織間液的蛋白質(zhì)濃度較機體其他部位要低。 62 胎盤的作用尚未確定。致畸物、致癌物可經(jīng)過胎盤致畸或致癌。大多數(shù)脂溶性外源化學(xué)物經(jīng)被動擴散通過胎盤，脂溶性越高，達(dá)到母體 胚胎平衡越迅速。胚胎中不同組織的毒物濃度則取決于胚胎組織濃集該毒物的能力。 （二）胎盤屏障 (placental barrier)63 胎盤的細(xì)胞層數(shù)隨動物物種不同和不同妊娠階段而各異。胎盤層數(shù)和其通透性關(guān)系不確定，但目前不認(rèn)為它是決定化學(xué)物質(zhì)分布到胎體的最重要的因素64216。 單純擴散：大部分毒物；216。 主動轉(zhuǎn)運：與內(nèi)源性嘌呤和嘧啶結(jié)構(gòu)類似的抗代謝物；216。 生物轉(zhuǎn)化：防止某些有毒物質(zhì)到達(dá)胎體。外援化學(xué)物通過胎盤的機制 胎體不同組織中毒物的濃度取決于胎體組織富集毒物的能力。65216。 血 眼屏障；216。 血 睪丸屏障（三）其他屏障66 某些細(xì)胞具有特殊的膜主動轉(zhuǎn)運機制，主動攝取毒物或排出毒物，使這些細(xì)胞成為靶細(xì)胞或使細(xì)胞避免毒物的損傷四、特殊的膜轉(zhuǎn)運機制67第四節(jié) 排 泄68 排泄 （ excretion） 是外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物向機體外轉(zhuǎn)運的過程。毒物主要經(jīng)腎臟（尿）、經(jīng)糞便和經(jīng)肺（呼氣）排出。還可隨各種分泌物，如汗、唾液、淚水和乳汁等排出 69 腎臟是排泄外來外源化學(xué)物最重要的器官，涉及腎小球的被動濾過、腎小管的重吸收和主動分泌。一、經(jīng)腎臟 (尿 )排泄70（一）腎小球濾過 腎小球的毛細(xì)管有較大的膜孔 (約 710nm)并有濾過壓，分子量 60000的外源化學(xué)物分子幾乎都能通過腎小球濾過而到達(dá)腎小管。約有 20%的游離型外源化學(xué)物由 20%血漿水?dāng)y帶進(jìn)入腎小球濾液71 腎小球濾液所含的很多重要的機體內(nèi)源性外源化學(xué)物由載體轉(zhuǎn)運方式重吸收 由于原尿中水被重吸收，脂溶性外源化學(xué)物的濃度增高，可經(jīng)被動擴散從腎小管回到血液中。尿 pH一般低于血漿 pH，因此 pH分配傾向于增加弱酸的排泄 (二 )腎小管重吸收72 外源化學(xué)物也可通過主動分泌進(jìn)入尿液排泄。腎臟有多種轉(zhuǎn)運體家族(三 )腎小管分泌216。 有機陰離子轉(zhuǎn)運體家族；216。 有機陽離子轉(zhuǎn)運體家族73 腎近曲小管可重吸收經(jīng)腎小球濾過的小分子量的血漿蛋白。如果毒物和這些小分子量的蛋白質(zhì)結(jié)合，就可以被帶到近曲小管細(xì)胞，而引起毒性。與金屬硫蛋白結(jié)合的鎘容易被腎臟吸收而導(dǎo)致腎損傷 74216。 物種間尿液 pH值差異，?？蓪?dǎo)致弱有機酸、堿腎臟排泄的差異216。 由于血漿蛋白質(zhì)結(jié)合差異，經(jīng)腎小球濾過的化學(xué)物也可有腎清除的差異216。 由腎主動分泌的差異引起 經(jīng)腎清除的物種差異原因75 經(jīng)糞便排泄的途徑二、糞便排泄1． 與未吸收的食物混合 外源化學(xué)物未吸收的部分與未消化吸收的食物混合，隨糞便排泄2． 膽汁排泄 血循環(huán)中外源化學(xué)物進(jìn)入胃腸道的最主要的機制763．腸內(nèi)排泄 于生物轉(zhuǎn)化速度低和 (或 )腎或膽汁清除少的化合物的主要排泄途徑。4．腸壁和菌群 外源化學(xué)物口服后未吸收部分及膽汁或腸壁中的部分通過膜滲透性被腸道微生物攝取并代謝。77膽汁是很多結(jié)合產(chǎn)物的主要排泄途徑。A 類物質(zhì)在膽汁和血漿中比值幾乎為 1；B 類物質(zhì)的比值遠(yuǎn)大于 1；C 類物質(zhì)的比值低于 1 排泄入膽汁的外源化學(xué)物通常根據(jù)其在膽汁和血漿中濃度的比值可分為三類：78216。 隨糞便排出；216。 腸肝循環(huán) （ enterohepatic circulation） ： 由于腸液或細(xì)菌的酶催化，增加其脂溶性而被腸道重吸收，重新返回肝臟，形成腸肝循環(huán) ， 使其從腸道排泄的速度顯著減慢，生物半減期延長，毒作用持續(xù)時間延長由膽汁進(jìn)入腸道后的結(jié)局79 在體溫下主要以氣相存在的物質(zhì)主要通過肺排出。揮發(fā)性液體與其氣相在肺泡處于動態(tài)平衡，也可通過肺排泄 液體通過肺排泄的量與其氣體分壓成正比。肺排泄是通過單純擴散進(jìn)行的，排出速度大致與其吸收速度成反比三、經(jīng)肺 (呼吸 )和其他排泄途徑80 在血液中溶解性低的氣體經(jīng)肺快速排泄，而溶解性高的氣體經(jīng)肺排泄速度則非常慢。在血液中溶解度低的氣體的排出速度是灌注限制的，而溶解度高的氣體的排出速度是通氣限制的81216。 經(jīng)乳汁排出；216。 經(jīng)汗腺排泄；216。 經(jīng)毛發(fā)排泄其他
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