外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化-第二章-預(yù)覽頁(yè)
【正文】 stribution）216。 有些毒物可迅速通過(guò)細(xì)胞膜而分布在全身；216。不同的外源化學(xué)物與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合的量不同，清蛋白的結(jié)合量最高。 53鉛塵與紅細(xì)胞結(jié)合 (90%)55 與血漿蛋白結(jié)合的差異也可導(dǎo)致外源化學(xué)物分布的物種差異，主要的是清蛋白濃度、結(jié)合親和力和 (或 )與內(nèi)源性物質(zhì)的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合的物種差異。對(duì)肥胖者的毒性要比消瘦者低。59 屏障是阻止或減少外源化學(xué)物由血液進(jìn)入某種組織器官的一種生理保護(hù)機(jī)制。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合緊密，細(xì)胞間沒有或僅有很小的孔隙。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毛細(xì)血管很大程度上被膠質(zhì)細(xì)胞 (星狀細(xì)胞 )包圍。致畸物、致癌物可經(jīng)過(guò)胎盤致畸或致癌。胎盤層數(shù)和其通透性關(guān)系不確定，但目前不認(rèn)為它是決定化學(xué)物質(zhì)分布到胎體的最重要的因素64216。外援化學(xué)物通過(guò)胎盤的機(jī)制 胎體不同組織中毒物的濃度取決于胎體組織富集毒物的能力。毒物主要經(jīng)腎臟（尿）、經(jīng)糞便和經(jīng)肺（呼氣）排出。尿 pH一般低于血漿 pH，因此 pH分配傾向于增加弱酸的排泄 (二 )腎小管重吸收72 外源化學(xué)物也可通過(guò)主動(dòng)分泌進(jìn)入尿液排泄。如果毒物和這些小分子量的蛋白質(zhì)結(jié)合，就可以被帶到近曲小管細(xì)胞，而引起毒性。 由腎主動(dòng)分泌的差異引起 經(jīng)腎清除的物種差異原因75 經(jīng)糞便排泄的途徑二、糞便排泄1． 與未吸收的食物混合 外源化學(xué)物未吸收的部分與未消化吸收的食物混合，隨糞便排泄2． 膽汁排泄 血循環(huán)中外源化學(xué)物進(jìn)入胃腸道的最主要的機(jī)制763．腸內(nèi)排泄 于生物轉(zhuǎn)化速度低和 (或 )腎或膽汁清除少的化合物的主要排泄途徑。 隨糞便排出；216。在血液中溶解度低的氣體的排出速度是灌注限制的，而溶解度高的氣體的排出速度是通氣限制的81216。84毒物動(dòng)力學(xué)研究的目的216。 房室模型（ partment model）描述毒物在體內(nèi)的分布情況。時(shí)量曲線實(shí)際上是吸收、分布速率和消除速率的代數(shù)值。 殘留期（ residual period）：低于有害濃度，但未完全消除88 毒物動(dòng)力學(xué)參數(shù)可說(shuō)明化學(xué)毒物在體內(nèi)吸收、分布和消除的動(dòng)力學(xué)規(guī)律。hKe)=C0/Ke2．曲線下面積91 在體內(nèi)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，根據(jù)與體內(nèi)毒物量 (D)血毒物濃度 (C)的比值，表示毒物以血毒物濃度計(jì)算應(yīng)占有的體液容積，單位用L或 L/kg表示。 Ke值大，說(shuō)明消除速率快。5．清除率95 當(dāng)毒物流經(jīng)某一消除器官時(shí)，每單位時(shí)間被消除的毒物量稱為消除速度 (rate of elimination, RE)，其單位為 g/h。 F=(AUCpo /AUCiv) ?100％6．生物利用度97(absorption constant， Ka)、峰濃度 (peak concentration， Cm)、峰時(shí)間 (peak time, Tm)均表示毒物吸收程度和特點(diǎn)。大多數(shù)毒物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和分布符合二室模型，但經(jīng)過(guò)一段時(shí)間體內(nèi)毒物分布達(dá)到平衡后，其消除率恒定時(shí)，此時(shí)兩室可視為一室。 Ⅱ 相反應(yīng)包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙?；⒓谆?，與谷胱甘肽結(jié)合以及與氨基酸結(jié)合。 改變外源化學(xué)物的毒效學(xué)性質(zhì)。不同個(gè)體的生物轉(zhuǎn)化酶多態(tài)性，造成外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化速度的個(gè)體差異。216。 氧化反應(yīng)；216。（一）氧化作用1．細(xì)胞色素 P450酶系113表 33 人肝主要 P450底物、抑制劑和誘導(dǎo)劑舉例P450 底 物 抑 制 劑CYPlA2 乙酰苯胺，咖啡因 α 萘黃酮 焦牛肉，吸煙CYP2A6 香豆素，丁二烯 二乙二硫氨甲酯 苯巴比妥 (PB)CYP2B6 環(huán)磷酰胺 鄰甲基苯海拉明 未知CYP2C8 酰胺咪嗪 槲皮素 未知CYP2C9 雙氯高滅酸，苯妥英 苯磺唑酮 利福平CYP2C19 安定，環(huán)己烯巴比妥 反苯環(huán)丙胺 利福平CYP2D6 異喹呱 氟西汀，洛貝林，奎尼丁未知CYF2E1 乙醇，亞硝胺 氨基三唑，二甲亞砜 乙醇，異煙肼CYF3A4 尼非地平，二氫吡啶 乙炔雌二醇 地塞米松， PB，利福平114細(xì)胞色素 P450催化的氧化反應(yīng)：(1)脂肪族或芳香族碳的羥基化；(2)雙鍵的環(huán)氧化作用；(3)雜原子 (S、 N、 I)的氧化和 N羥基化(4)雜原子 (O、 S、 N和 Si)脫烷基作用；(5)氧化基團(tuán)的轉(zhuǎn)運(yùn)；(6)酯的裂解；(7)脫氫作用。2．微粒體含黃素單加氧酶116216。 催化肼類化合物、碘化物、硒化物和含硼化合物。 又稱為結(jié)合作用（ conjugation）216。在低劑量時(shí)主要的代謝產(chǎn)物為硫酸結(jié)合物，劑量增加則與葡糖醛酸結(jié)合的比例增加 外源外學(xué)物的硫酸結(jié)合物主要經(jīng)尿排泄，少部分從膽汁排泄。（ acetylation）127（ amino acid conjugation）(四 )氨基酸結(jié)合216。這種結(jié)合形成的產(chǎn)物雖然可能比母體毒物水溶性降低，但一般都能使毒物解毒（五）甲基化作用（ methylation）129 谷胱甘肽 S轉(zhuǎn)移酶 (glutathione Stransferase， GST)催化還原性 GSH(親核劑 )與含有親電子 C、 N、 S、 O的毒物反應(yīng)，生成結(jié)合物。GST的底物的共同點(diǎn)131 GST催化的 GSH結(jié)合反應(yīng)是親電子劑解毒的一般機(jī)制，并在自由基解毒中也起重要作用。 酶的誘導(dǎo) （ induction） ：毒物使某些毒物代謝酶系合成增加并伴活力增強(qiáng)216。 阻遏 （ enzyme repression）135抑制作用 （ inhibition）（二）毒物代謝酶的抑制和激活1．與酶活性中心可逆或不可逆結(jié)合2．兩種毒物在同一個(gè)酶的活性中心發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制3．破壞酶4．減少酶的合成5．變構(gòu)作用6．缺乏輔因子136毒物代謝酶的激活 外源化學(xué)物直接作用于酶蛋白，使其活性增加（ activation）137謝 謝 ！138謝謝觀看 /歡迎下載BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH
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