【正文】 三、特殊的屏障60 血 腦脊液屏障 （ bloodbrain barrier） 并非是對(duì)毒物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的完全屏障，僅表現(xiàn)為較身體其他多數(shù)部位的通透性小。這些組織細(xì)胞中含有一些特殊的結(jié)合蛋白（二）肝和腎作為貯存庫(kù)配體蛋白 (ligandin)金屬硫蛋白 (metallothionein)57 脂溶性有機(jī)物易于分布和蓄積在體脂內(nèi)。骨骼、毛 肝、腎、 貯存庫(kù)中的毒物總是與血漿中的游離型保持動(dòng)態(tài)平衡。 腹腔注射：豐富的血流供應(yīng)和相對(duì)廣大的表面積，外源化學(xué)物的吸收迅速；216。 脂水分配系數(shù)；216。 顆粒物：上呼吸道炎癥、肺炎、肺肉芽腫、肺癌、肺塵埃沉著病、過(guò)敏性肺部疾患；216。小腸內(nèi)的菌群還能還原芳香硝基成芳香胺32 胃腸道的內(nèi)容物減少、胃排空時(shí)間和腸蠕動(dòng)減緩均有助于增加外源化學(xué)物的吸收 33216。分子量較小的水溶性外源化學(xué)物可經(jīng)膜孔濾過(guò)。 減少經(jīng)體循環(huán)到達(dá)靶器官組織的外源化學(xué)物數(shù)量；216。 分子量大??；216。氨基酸16胞吞 （ endocytosis） 17胞 吐18216。K+ 對(duì)象：水溶性的小分子如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等 12經(jīng)載體易化擴(kuò)散的溶質(zhì)濃度與溶質(zhì)跨膜擴(kuò)散速率的關(guān)系曲線216。 簡(jiǎn)單擴(kuò)散（ simple diffusion）；252。 隔離功能，包繞和分隔內(nèi)環(huán)境；216。生物轉(zhuǎn)運(yùn)：吸收、分布和排泄的過(guò)程 （ biotransprotation ） ；216。 闡明聯(lián)合毒作用的機(jī)制，外源化學(xué)物可在 ADME過(guò)程中交互作用，改變其在靶器官中的濃度；216。 膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (cytosis)252。 外源化學(xué)物是 非解離狀態(tài) 。Na+K+Na+葡萄糖 轉(zhuǎn)運(yùn)量有一定極限，載體可達(dá)飽和狀態(tài)；216。 消化道；216。 膜孔過(guò)濾；216。30 胃腸道至少有一個(gè)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)可減少外源化學(xué)物的吸收，多藥耐受轉(zhuǎn)運(yùn)體 (mdr)定位于腸細(xì)胞，當(dāng) mdr的底物進(jìn)入腸細(xì)胞時(shí)，可被排回到腸腔，不易從胃腸道吸收。 ≥5 ?m，沉積在鼻咽部；216。 極性物質(zhì)似乎是通過(guò)含水的角質(zhì)層蛋白細(xì)絲的外表面擴(kuò)散；216。不同物種動(dòng)物皮膚通透性不同。 某些毒物不易通過(guò)細(xì)胞膜而使其分布受限，僅存在于血液中；216。游離型外源化學(xué)物轉(zhuǎn)運(yùn)到靶部位產(chǎn)生毒作用，其濃度與毒作用強(qiáng)度相關(guān)。肺部彌散或吞噬作用或血漿蛋白鉛 )不同的外源化學(xué)物與血漿蛋白的結(jié)合是有競(jìng)爭(zhēng)性的，結(jié)合力更強(qiáng)的外源化學(xué)物可取代已被結(jié)合的外源化學(xué)物，使之成為游離態(tài)而顯示毒性。（四）骨骼組織作為貯存庫(kù) 外源化學(xué)物在骨中的沉積和貯存是否有損害作用，取決于外源化學(xué)物的性質(zhì)。216。 （二）胎盤(pán)屏障 (placental barrier)63 胎盤(pán)的細(xì)胞層數(shù)隨動(dòng)物物種不同和不同妊娠階段而各異。 血 睪丸屏障（三）其他屏障66 某些細(xì)胞具有特殊的膜主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，主動(dòng)攝取毒物或排出毒物，使這些細(xì)胞成為靶細(xì)胞或使細(xì)胞避免毒物的損傷四、特殊的膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制67第四節(jié) 排 泄68 排泄 （ excretion） 是外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。 有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體家族73 腎近曲小管可重吸收經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)的小分子量的血漿蛋白。A 類(lèi)物質(zhì)在膽汁和血漿中比值幾乎為 1；B 類(lèi)物質(zhì)的比值遠(yuǎn)大于 1；C 類(lèi)物質(zhì)的比值低于 1 排泄入膽汁的外源化學(xué)物通常根據(jù)其在膽汁和血漿中濃度的比值可分為三類(lèi)：78216。 經(jīng)毛發(fā)排泄其他排泄途徑82第五節(jié) 毒物動(dòng)力學(xué) 83 毒物動(dòng)力學(xué)是以速率論的觀點(diǎn)出發(fā)，用數(shù)學(xué)模型分析和研究化學(xué)毒物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的過(guò)程及其動(dòng)力學(xué)的規(guī)律。毒物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過(guò)程是同時(shí)進(jìn)行的。 t1/2短，說(shuō)明毒物消除迅速，不易蓄積中毒1．消除半減期90 曲線下面積 (area under curve，AUC)指時(shí)量曲線下覆蓋的總面積，單位為 mg 93 表示體內(nèi)消除毒物的快慢，可以單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)毒物被消除的百分率表示，其單位為 h1。經(jīng)口生物利用度指經(jīng)口染毒的 AUC與該毒物靜注后的 AUC的比值，以經(jīng)口吸收百分率表示。216。 某些生物轉(zhuǎn)化酶具有多態(tài)性，其結(jié)構(gòu)和活性不同。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)富含生物轉(zhuǎn)化酶是因?yàn)榻?jīng)尿液或膽汁排泄的外源化學(xué)物多為脂溶性，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脂質(zhì)雙層中易于溶解進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化110表 31 生物轉(zhuǎn)化的主要器官和細(xì)胞轉(zhuǎn)化能力 器 官 細(xì) 胞強(qiáng) 肝臟 實(shí)質(zhì)細(xì)胞 (肝細(xì)胞 )肺臟 Clara細(xì)胞、 Ⅱ 型上皮細(xì)胞中等 腎臟 近曲小管細(xì)胞小腸 粘膜內(nèi)層細(xì)胞皮膚 上皮細(xì)胞弱 睪丸 輸精管與支持細(xì)胞111216。由 FMO催化的很多反應(yīng)也可為 P450催化。4．過(guò)氧化物酶依賴(lài)性的共氧化反應(yīng)119 (二 )還原作用1．硝基和偶氮還原2．羰基還原作用4．醌還原3．二硫化物、硫氧化物和 N氧化物還原5．脫鹵反應(yīng)120 主要由酯酶和酰胺酶、肽酶、環(huán)氧水化酶催化2．肽酶3. 環(huán)氧水化酶1．酯酶和酰胺酶(三 )水解作用（ hydrolysis）121216。芳香伯胺和肼的伯胺基乙?；饔檬沁@些毒物的主要生物轉(zhuǎn)化途徑。在腎內(nèi) GSH結(jié)合物經(jīng)一系列酶催化反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榱蛎寻彼?mercapturic acid)衍生物，由尿排泄。 雙功能誘導(dǎo)劑216。然而，如果上述親電性物質(zhì)在體內(nèi)的量過(guò)大，則可引起谷胱甘肽的耗竭，導(dǎo)致明顯毒性反應(yīng)。 羧酸；216。 與內(nèi)源性輔因子反應(yīng)：原有的功能基團(tuán)或由 Ⅰ 相反應(yīng)引入（暴露）的功能基團(tuán)三、 Ⅱ 相反應(yīng)（ phase Ⅱ biotransformation）122 除了甲基化和乙酰化結(jié)合反應(yīng)外，其他Ⅱ 相反應(yīng)顯著增加毒物的水溶性，促進(jìn)其排泄。 催化親電子的胺氧化生成 N氧化物；216。 還原反應(yīng)；216?；瘜W(xué)物生物轉(zhuǎn)化酶中氨基酸改變對(duì)催化活力的影響通常存在底物依賴(lài)性。216。 7．吸收速率常數(shù)98 房室的劃分取決于毒物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)速率。如Ke為 h1，表示每小時(shí)可消除 25%。L1。 (一 )時(shí)量曲線87非靜注染毒的時(shí)量曲線216。 有助于毒理學(xué)研究的設(shè)計(jì)；216。 腸肝循環(huán)