外源化學物在體內(nèi)的生物轉運與轉化-第二章(文件)
【正文】 的生物轉化具有立體選擇性，即一種對映體 (或立體異構體 )的生物轉化速率要快于另一對映體。內(nèi)質網(wǎng)富含生物轉化酶是因為經(jīng)尿液或膽汁排泄的外源化學物多為脂溶性，在內(nèi)質網(wǎng)脂質雙層中易于溶解進行生物轉化110表 31 生物轉化的主要器官和細胞轉化能力 器 官 細 胞強 肝臟 實質細胞 (肝細胞 )肺臟 Clara細胞、 Ⅱ 型上皮細胞中等 腎臟 近曲小管細胞小腸 粘膜內(nèi)層細胞皮膚 上皮細胞弱 睪丸 輸精管與支持細胞111216。血紅素蛋白類 (細胞色素 P450和細胞色素 b 5)、黃素蛋白類(NADPH細胞色素 P450還原酶和 NADH細胞色素 b5還原酶 )和磷脂類。由 FMO催化的很多反應也可為 P450催化。 氧化含硫的外源化學物和磷化氫分別生成 S和 P氧化物；216。4．過氧化物酶依賴性的共氧化反應119 (二 )還原作用1．硝基和偶氮還原2．羰基還原作用4．醌還原3．二硫化物、硫氧化物和 N氧化物還原5．脫鹵反應120 主要由酯酶和酰胺酶、肽酶、環(huán)氧水化酶催化2．肽酶3. 環(huán)氧水化酶1．酯酶和酰胺酶(三 )水解作用（ hydrolysis）121216。123 是 Ⅱ 相反應中最普遍進行的一種，由 UDP葡糖醛酸基轉移酶（ UDPglucuronyl transferase， UDPGT）催化，對毒物的代謝（解毒和活化）具有重要的作用(一 )葡糖醛酸結合（ glucuronidation）124 硫酸結合反應的供體是 3’磷酸腺苷 5’磷酰硫酸 (PAPS)，在磺基轉移酶 (sulfotransferase)作用下，生成硫酸酯：(二 )硫酸結合ROH+PAPS ROSO3H+PAP（ sulfate conjugation）125 同一種毒物與硫酸和葡糖醛酸結合的相對量取決于染毒劑量。芳香伯胺和肼的伯胺基乙?；饔檬沁@些毒物的主要生物轉化途徑。甲基化反應可分為 N， O， S甲基化。在腎內(nèi) GSH結合物經(jīng)一系列酶催化反應轉變?yōu)榱蛎寻彼?mercapturic acid)衍生物，由尿排泄。四、毒物代謝酶的誘導和激活、抑制和阻遏134216。 雙功能誘導劑216。 誘導劑 （ inducer） ：有誘導效應的毒物（一）毒物代謝酶的誘導和阻遏252。然而，如果上述親電性物質在體內(nèi)的量過大，則可引起谷胱甘肽的耗竭，導致明顯毒性反應。（六）谷胱苷肽結合130 有一定疏水性，含有親電子原子，并可與 GSH發(fā)生非酶反應。 羧酸；216。毒物與硫酸結合后尿中有機硫酸酯與無機硫酸鹽比值明顯增加，可以用作一些毒物的接觸指標126（三）乙?；饔? 酶催化或非酶催化的從乙酰輔酶 A將乙?；D移到含伯胺、羥基或巰基的毒物。 與內(nèi)源性輔因子反應：原有的功能基團或由 Ⅰ 相反應引入（暴露）的功能基團三、 Ⅱ 相反應（ phase Ⅱ biotransformation）122 除了甲基化和乙?；Y合反應外，其他Ⅱ 相反應顯著增加毒物的水溶性，促進其排泄。FMO的功能1173．醇、醛、酮氧化 還原系統(tǒng)和胺氧化（ 1）醇脫氫酶（ ADH）（ 2）乙醛脫氫酶（ ALDH）（ 3）二氫二醇脫氫酶（ 4）鉬水解酶（ molybdozymes）（ 5）單胺氧化酶、二胺氧化酶118 過氧化物酶催化的外源化學物生物轉化，包括氫過氧化物的還原和其他底物氧化生成脂質氫過氧化物，這一過程稱為共氧化。 催化親電子的胺氧化生成 N氧化物；216。115 肝、腎、肺等組織微粒體含一種或幾種含黃素單加氧酶 (microsomal flavincontaining monoxygenase， FMO)可氧化多種毒物的親核性氮、硫和磷雜原子。 還原反應；216。 有些手性外源化學物具有抑制生物轉化酶的能力，也具有立體選擇性?；瘜W物生物轉化酶中氨基酸改變對催化活力的影響通常存在底物依賴性。（一）生物轉化的意義104圖 38 Ⅰ 相反應和 Ⅱ 相反應 105代謝活化① 生成親電子劑；② 生成自由基；③ 生成親核劑；④ 生成氧化還原劑。216。 100101第六節(jié)毒物的代謝轉化102一、生物轉化和毒物代謝酶 外源化學物在機體內(nèi)經(jīng)多種酶催化的代謝轉化，是機體維持穩(wěn)態(tài)的主要機制 生物轉化（ biotransformation ）103216。 7．吸收速率常數(shù)98 房室的劃分取決于毒物在體內(nèi)轉運速率。被消除的毒物的百分數(shù)稱為消除率 (elimination ratio, ER)，用 %表示。如Ke為 h1，表示每小時可消除 25%。由于它并不代表真正的容積，故稱為表觀分布容積，用于推測毒物在體內(nèi)分布范圍的廣窄。L1。其中， Ka， Tm， Cm， AUC和 F表示化學毒物吸收程度和速度。 (一 )時量曲線87非靜注染毒的時量曲線216?；瘜W毒物在體內(nèi)轉運的速率過程分為一級、零級和非線性 3種類型。 有助于毒理學研究的設計；216。 經(jīng)乳汁排出；216。 腸肝循環(huán) （ enterohepatic circulation） ： 由于腸液或細菌的酶催化，增加其脂溶性而被腸道重吸收，重新返回肝臟，形成腸肝循環(huán) ， 使其從腸道排泄的速度顯著減慢，生物半減期延長，毒作用持續(xù)時間延長由膽汁進入腸道后的結局79 在體溫下主要以氣相存在的物質主要通過肺排出。4．腸壁和菌群 外源化學物口服后未吸收部分及膽汁或腸壁中的部分通過膜滲透性被腸道微生物攝取并代謝。與金屬硫蛋白結合的鎘容易被腎臟吸收而導致腎損傷 74216。腎臟有多種轉運體家族(三 )腎小管分泌216。還可隨各種分泌物，如汗、唾液、淚水和乳汁等排出 69 腎臟是排泄外來外源化學物最重要的器官，涉及腎小球的被動濾過、腎小管的重吸收和主動分泌。65216。 單純擴散：大部分毒物；216。大多數(shù)脂溶性外源化學物經(jīng)被動擴散通過胎盤，脂溶性越高，達到母體 胚胎平衡越迅速。216。216。主要的屏障有血 腦脊液屏障和胎盤屏障等，但是這些屏障都不能
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