外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化-第二章-免費閱讀
【正文】 酶的誘導(dǎo) （ induction） ：毒物使某些毒物代謝酶系合成增加并伴活力增強216。這種結(jié)合形成的產(chǎn)物雖然可能比母體毒物水溶性降低，但一般都能使毒物解毒（五）甲基化作用（ methylation）129 谷胱甘肽 S轉(zhuǎn)移酶 (glutathione Stransferase， GST)催化還原性 GSH(親核劑 )與含有親電子 C、 N、 S、 O的毒物反應(yīng)，生成結(jié)合物。在低劑量時主要的代謝產(chǎn)物為硫酸結(jié)合物，劑量增加則與葡糖醛酸結(jié)合的比例增加 外源外學(xué)物的硫酸結(jié)合物主要經(jīng)尿排泄，少部分從膽汁排泄。 催化肼類化合物、碘化物、硒化物和含硼化合物。（一）氧化作用1．細(xì)胞色素 P450酶系113表 33 人肝主要 P450底物、抑制劑和誘導(dǎo)劑舉例P450 底 物 抑 制 劑CYPlA2 乙酰苯胺，咖啡因 α 萘黃酮 焦牛肉，吸煙CYP2A6 香豆素，丁二烯 二乙二硫氨甲酯 苯巴比妥 (PB)CYP2B6 環(huán)磷酰胺 鄰甲基苯海拉明 未知CYP2C8 酰胺咪嗪 槲皮素 未知CYP2C9 雙氯高滅酸，苯妥英 苯磺唑酮 利福平CYP2C19 安定，環(huán)己烯巴比妥 反苯環(huán)丙胺 利福平CYP2D6 異喹呱 氟西汀，洛貝林，奎尼丁未知CYF2E1 乙醇，亞硝胺 氨基三唑，二甲亞砜 乙醇，異煙肼CYF3A4 尼非地平，二氫吡啶 乙炔雌二醇 地塞米松， PB，利福平114細(xì)胞色素 P450催化的氧化反應(yīng)：(1)脂肪族或芳香族碳的羥基化；(2)雙鍵的環(huán)氧化作用；(3)雜原子 (S、 N、 I)的氧化和 N羥基化(4)雜原子 (O、 S、 N和 Si)脫烷基作用；(5)氧化基團的轉(zhuǎn)運；(6)酯的裂解；(7)脫氫作用。216。 改變外源化學(xué)物的毒效學(xué)性質(zhì)。大多數(shù)毒物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和分布符合二室模型，但經(jīng)過一段時間體內(nèi)毒物分布達(dá)到平衡后，其消除率恒定時，此時兩室可視為一室。5．清除率95 當(dāng)毒物流經(jīng)某一消除器官時，每單位時間被消除的毒物量稱為消除速度 (rate of elimination, RE)，其單位為 g/h。Ke)=C0/Ke2．曲線下面積91 在體內(nèi)達(dá)到動態(tài)平衡時，根據(jù)與體內(nèi)毒物量 (D)血毒物濃度 (C)的比值，表示毒物以血毒物濃度計算應(yīng)占有的體液容積，單位用L或 L/kg表示。 殘留期（ residual period）：低于有害濃度，但未完全消除88 毒物動力學(xué)參數(shù)可說明化學(xué)毒物在體內(nèi)吸收、分布和消除的動力學(xué)規(guī)律。 房室模型（ partment model）描述毒物在體內(nèi)的分布情況。在血液中溶解度低的氣體的排出速度是灌注限制的，而溶解度高的氣體的排出速度是通氣限制的81216。 由腎主動分泌的差異引起 經(jīng)腎清除的物種差異原因75 經(jīng)糞便排泄的途徑二、糞便排泄1． 與未吸收的食物混合 外源化學(xué)物未吸收的部分與未消化吸收的食物混合，隨糞便排泄2． 膽汁排泄 血循環(huán)中外源化學(xué)物進入胃腸道的最主要的機制763．腸內(nèi)排泄 于生物轉(zhuǎn)化速度低和 (或 )腎或膽汁清除少的化合物的主要排泄途徑。尿 pH一般低于血漿 pH，因此 pH分配傾向于增加弱酸的排泄 (二 )腎小管重吸收72 外源化學(xué)物也可通過主動分泌進入尿液排泄。外援化學(xué)物通過胎盤的機制 胎體不同組織中毒物的濃度取決于胎體組織富集毒物的能力。致畸物、致癌物可經(jīng)過胎盤致畸或致癌。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合緊密，細(xì)胞間沒有或僅有很小的孔隙。對肥胖者的毒性要比消瘦者低。(90%)與紅細(xì)胞結(jié)合 鉛塵不同的外源化學(xué)物與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合的量不同，清蛋白的結(jié)合量最高。 吸收進入血液和體液后，隨血流和淋巴液分散到全身各組織的過程一、化學(xué)物分布的毒理學(xué)意義分布 （ distribution）216。 表皮損傷；216。 影響因素：生理學(xué)的差異、暴露條件40三期矽肺41 化學(xué)物質(zhì)主要通過表皮吸收。 以肺泡吸收為主，速度快；216。 29 某些外源化學(xué)物可以通過相同的特殊轉(zhuǎn)運系統(tǒng)吸收。 與吸收部位的損傷有關(guān) 26 毒物的吸收可發(fā)生于整個胃腸道，主要是在小腸。 帶電性；216。 外源化學(xué)物可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運；216。載體Na+ 濾過（ filtration）91. 單純擴散（ simple diffusion）對象：脂溶性的非極性分子 (CO2和 O2等 )特點：順濃度梯度10216。 內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障生物膜的主要功能生物膜也是一些毒物的毒作用靶8化學(xué)物通過生物膜的轉(zhuǎn)運方式216。消除：化學(xué)物的代謝和排泄合 （elimination ） 。2216。 被動轉(zhuǎn)運216。 膜兩側(cè)存在 濃度梯度 ；216。緊密連接鈉泵 載體 消耗能量，代謝抑制劑可阻止轉(zhuǎn)運過程；216。 內(nèi)源性物質(zhì)的相似性影響轉(zhuǎn)運的主要因素21 當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相的分配達(dá)到平衡時，其在脂相和水相中溶解度的比值脂 水分配系數(shù)（ lipidwater partition coefficient）22第二節(jié) 吸 收23 外源化學(xué)物從接觸部位（機體的外表面或內(nèi)表面的生物膜）轉(zhuǎn)運至血循環(huán)的過程吸收（ absorption）24216。腸絨毛可增加 200300m2的小腸吸收面積一、經(jīng)胃腸道吸收216。氟尿嘧啶通過嘧啶轉(zhuǎn)運系統(tǒng)吸收，鉈、鈷和錳通過鐵轉(zhuǎn)運系統(tǒng)吸收，鉛通過鈣轉(zhuǎn)運體吸收。 鼻腔粘膜通透性高，吸收部分毒物二、經(jīng)呼吸道吸收34 氣態(tài)物質(zhì)水溶性影響其吸收部位，易溶于水的氣體在上呼吸道吸收，水溶液性較差的氣體則可深入肺泡，并主要通過肺泡吸收35 氣態(tài)物質(zhì)到達(dá)肺泡后，主要經(jīng)簡單擴散透過呼吸膜而進入血液，影響吸收速度的主要因素是肺泡和血液中物質(zhì)的濃度 (分壓 )差、溶解度、肺通氣量和血流量36 當(dāng)外源化學(xué)物在呼吸膜兩側(cè)的分壓達(dá)到動態(tài)平衡時，血液內(nèi)的濃度與在肺泡空氣中的濃度之比血 氣分配系數(shù)（ bloodgas partition coefficient）37 血氣分配系數(shù)低的氣態(tài)化學(xué)物經(jīng)肺吸收速率主要取決于經(jīng)肺血流量，在血液和氣相之間達(dá)到平衡時間約為 821min 血氣分配系數(shù)高的氣態(tài)化學(xué)物
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