外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化-第二章(存儲(chǔ)版)
【正文】 經(jīng)肺吸收速率主要取決于呼吸頻率和深度，在血液和氣相之間達(dá)到平衡的時(shí)間至少為 1h 38 影響氣溶膠吸收的重要因素是氣溶膠中顆粒的大小和化學(xué)物質(zhì)的水溶性?；瘜W(xué)物質(zhì)經(jīng)皮吸收必須通過(guò)多層細(xì)胞才能進(jìn)入真皮小血管和毛細(xì)淋巴管。 皮膚潮濕；216。 器官或組織的血流量和親和力；216。結(jié)合型外源化學(xué)物由于分子量增大，不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，暫無(wú)生物效應(yīng)，不被代謝排泄，可延緩消除過(guò)程和延長(zhǎng)外源化學(xué)物的毒作用 （一）血漿蛋白質(zhì)作為貯存庫(kù)52 外源化學(xué)物與血漿蛋白結(jié)合可降低血游離型外源化學(xué)物濃度，增加胃腸道或腎小管與血液的濃度梯度，增加從胃腸道或腎小管向血液的擴(kuò)散。但當(dāng)脂肪迅速動(dòng)用時(shí)，可使血中濃度突然增高而引起中毒。216。大多數(shù)脂溶性外源化學(xué)物經(jīng)被動(dòng)擴(kuò)散通過(guò)胎盤，脂溶性越高，達(dá)到母體 胚胎平衡越迅速。65216。腎臟有多種轉(zhuǎn)運(yùn)體家族(三 )腎小管分泌216。4．腸壁和菌群 外源化學(xué)物口服后未吸收部分及膽汁或腸壁中的部分通過(guò)膜滲透性被腸道微生物攝取并代謝。 經(jīng)乳汁排出；216?；瘜W(xué)毒物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的速率過(guò)程分為一級(jí)、零級(jí)和非線性 3種類型。其中， Ka， Tm， Cm， AUC和 F表示化學(xué)毒物吸收程度和速度。由于它并不代表真正的容積，故稱為表觀分布容積，用于推測(cè)毒物在體內(nèi)分布范圍的廣窄。被消除的毒物的百分?jǐn)?shù)稱為消除率 (elimination ratio, ER)，用 %表示。 100101第六節(jié)毒物的代謝轉(zhuǎn)化102一、生物轉(zhuǎn)化和毒物代謝酶 外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)經(jīng)多種酶催化的代謝轉(zhuǎn)化，是機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)的主要機(jī)制 生物轉(zhuǎn)化（ biotransformation ）103216。（一）生物轉(zhuǎn)化的意義104圖 38 Ⅰ 相反應(yīng)和 Ⅱ 相反應(yīng) 105代謝活化① 生成親電子劑；② 生成自由基；③ 生成親核劑；④ 生成氧化還原劑。 有些手性外源化學(xué)物具有抑制生物轉(zhuǎn)化酶的能力，也具有立體選擇性。115 肝、腎、肺等組織微粒體含一種或幾種含黃素單加氧酶 (microsomal flavincontaining monoxygenase， FMO)可氧化多種毒物的親核性氮、硫和磷雜原子。FMO的功能1173．醇、醛、酮氧化 還原系統(tǒng)和胺氧化（ 1）醇脫氫酶（ ADH）（ 2）乙醛脫氫酶（ ALDH）（ 3）二氫二醇脫氫酶（ 4）鉬水解酶（ molybdozymes）（ 5）單胺氧化酶、二胺氧化酶118 過(guò)氧化物酶催化的外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化，包括氫過(guò)氧化物的還原和其他底物氧化生成脂質(zhì)氫過(guò)氧化物，這一過(guò)程稱為共氧化。毒物與硫酸結(jié)合后尿中有機(jī)硫酸酯與無(wú)機(jī)硫酸鹽比值明顯增加，可以用作一些毒物的接觸指標(biāo)126（三）乙酰化作用 酶催化或非酶催化的從乙酰輔酶 A將乙?；D(zhuǎn)移到含伯胺、羥基或巰基的毒物。（六）谷胱苷肽結(jié)合130 有一定疏水性，含有親電子原子，并可與 GSH發(fā)生非酶反應(yīng)。 誘導(dǎo)劑 （ inducer） ：有誘導(dǎo)效應(yīng)的毒物（一）毒物代謝酶的誘導(dǎo)和阻遏252。四、毒物代謝酶的誘導(dǎo)和激活、抑制和阻遏134216。甲基化反應(yīng)可分為 N， O， S甲基化。123 是 Ⅱ 相反應(yīng)中最普遍進(jìn)行的一種，由 UDP葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（ UDPglucuronyl transferase， UDPGT）催化，對(duì)毒物的代謝（解毒和活化）具有重要的作用(一 )葡糖醛酸結(jié)合（ glucuronidation）124 硫酸結(jié)合反應(yīng)的供體是 3’磷酸腺苷 5’磷酰硫酸 (PAPS)，在磺基轉(zhuǎn)移酶 (sulfotransferase)作用下，生成硫酸酯：(二 )硫酸結(jié)合ROH+PAPS ROSO3H+PAP（ sulfate conjugation）125 同一種毒物與硫酸和葡糖醛酸結(jié)合的相對(duì)量取決于染毒劑量。 氧化含硫的外源化學(xué)物和磷化氫分別生成 S和 P氧化物；216。血紅素蛋白類 (細(xì)胞色素 P450和細(xì)胞色素 b 5)、黃素蛋白類(NADPH細(xì)胞色素 P450還原酶和 NADH細(xì)胞色素 b5還原酶 )和磷脂類。 有些手性外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化具有立體選擇性，即一種對(duì)映體 (或立體異構(gòu)體 )的生物轉(zhuǎn)化速率要快于另一對(duì)映體。216。 8．房室概念99 如果毒物在體內(nèi)不同器官被認(rèn)為是中央室，血流量少而穿透率慢的器官，不能立即與血液中毒物達(dá)到平衡，被認(rèn)為是周邊室，可把機(jī)體設(shè)想為二室或多室模型。kg)。在靜脈染毒時(shí)，AUC=X0/(Vd 持續(xù)期（ persistent period）：吸收與消除速率216。 確定有關(guān)劑量、分布、代謝和消除的參數(shù)，用以進(jìn)行對(duì)人的危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)85 經(jīng)典動(dòng)力學(xué)的基本理論是速率論和房室模型。肺排泄是通過(guò)單純擴(kuò)散進(jìn)行的，排出速度大致與其吸收速度成反比三、經(jīng)肺 (呼吸 )和其他排泄途徑80 在血液中溶解性低的氣體經(jīng)肺快速排泄，而溶解性高的氣體經(jīng)肺排泄速度則非常慢。 由于血漿蛋白質(zhì)結(jié)合差異，經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)的化學(xué)物也可有腎清除的差異216。約有 20%的游離型外源化學(xué)物由 20%血漿水?dāng)y帶進(jìn)入腎小球?yàn)V液71 腎小球?yàn)V液所含的很多重要的機(jī)體內(nèi)源性外源化學(xué)物由載體轉(zhuǎn)運(yùn)方式重吸收 由于原尿中水被重吸收，脂溶性外源化學(xué)物的濃度增高，可經(jīng)被動(dòng)擴(kuò)散從腎小管回到血液中。 生物轉(zhuǎn)化：防止某些有毒物質(zhì)到達(dá)胎體。 62 胎盤的作用尚未確定。 （一）血 腦脊液屏障61216。外源化學(xué)物在脂肪中的貯存可降低其在靶器官中的濃度。發(fā) 等蓄積脾等器官沉積血液有蓄積性的化學(xué)物可有很長(zhǎng)的生物半減期 二、毒物在組織中的貯存51 血漿中各種蛋白均有結(jié)合其他化學(xué)物質(zhì)的功能。 皮下或肌肉注射：吸收較慢，可直接進(jìn)入體循環(huán)四、其他途徑吸收47第三節(jié) 分 布48216。 分子量；216。 可溶性有毒顆粒物：吸收入血引起中毒；216。 呼吸道各部分結(jié)構(gòu)不同，對(duì)外源化學(xué)物的吸收情況也不同；216。通過(guò)膜孔的水流可能攜帶小分子外源化學(xué)物通過(guò)膜。 減輕毒性效應(yīng)；216。 脂 水分配系數(shù)；216。 需有載體參加；216。 特點(diǎn)：順濃度梯度移動(dòng)，飽和現(xiàn)象，結(jié)構(gòu)特異性 , 競(jìng)爭(zhēng)性抑制13經(jīng)
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