【文章內(nèi)容簡介】 中體現(xiàn)。 ? 對于用于穩(wěn)定性考察使用的恒溫恒濕箱、房間等設(shè)備或設(shè)施應(yīng)進行設(shè)備確認、驗證并維護 。 第二百三十四條 持續(xù)穩(wěn)定性考察的時間應(yīng)當(dāng)涵蓋藥品有效期，考察方案應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容： （一） 每種規(guī)格、每個生產(chǎn)批量 藥品的考察批次數(shù)； （二）相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗方法， 可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗方法； （三）檢驗方法依據(jù)； （四）合格標(biāo)準(zhǔn)； （五）容器密封系統(tǒng)的描述； （六）試驗間隔時間（測試時間點）； （七）貯存條件（應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對應(yīng)的 《 中華人民共和國藥典 》 規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗標(biāo)準(zhǔn)條件）； （八） 檢驗項目 ，如檢驗項目少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含的項目，應(yīng)當(dāng)說明理由。 ? 每次考察都要有方案，不能以 SOP替代考察方案 ? 考察方案應(yīng)盡可能考慮周全 – 同品種不同 規(guī)格、 不同 生產(chǎn)批量 應(yīng)分別考察 – 每個產(chǎn)品的考察方案應(yīng)考慮產(chǎn)品本身的特性和質(zhì)量風(fēng)險 – 穩(wěn)定性考察專屬的檢驗方法 可以不同于成品的檢驗方法 – 不同的 容器密封系統(tǒng) 對產(chǎn)品的穩(wěn)定性影響不同 ? 考察方案應(yīng)經(jīng)過批準(zhǔn) 穩(wěn)定性考察留樣的原則 ⑴第一年生產(chǎn)的三批驗證產(chǎn)品。 ⑵生產(chǎn)第二年起各年的產(chǎn)品。 ⑶改變原料，主要輔料及內(nèi)包裝材料供應(yīng)廠家、改變內(nèi)包裝材料材質(zhì)及改變關(guān)鍵生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品，均應(yīng)留樣三批。 ⑷改變制劑車間內(nèi)的生產(chǎn)地點、生產(chǎn)設(shè)備和批量時，應(yīng)結(jié)合驗證草案或變更控制的要求安排穩(wěn)定性試驗。 ⑸可能受到特殊災(zāi)情（如火災(zāi)、水災(zāi)等）影響的產(chǎn)品。 、項目： ㈠因中國氣候帶屬于低溫高濕（二類地區(qū)）的特點可采相應(yīng)的試驗條件與取樣頻率。 ㈡ 對有注冊要求的項目，取樣應(yīng)全項考察。 ㈢對無注冊要求的項目，取樣頻率可按照矩陣簡化取樣方案實施削減批次的考察。 ? ： ? 試驗?zāi)康? ? 產(chǎn)品信息描述：包括產(chǎn)品名稱、劑型、產(chǎn)品編碼、產(chǎn)品批號、規(guī)格、包裝形式、處方號效期等； ? 樣品貯藏條件（包括溫度、相對濕度）、試驗開始時間、考察周期； ? 檢驗項目、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)號、限度要求； ? 各取樣點的實際分析數(shù)據(jù)，需以表格形式提交； ? 試驗結(jié)果分析及初步結(jié)論。 第二百三十五條 考察批次數(shù)和檢驗頻次應(yīng)當(dāng)能夠獲得足夠的數(shù)據(jù)，以供趨勢分析。通常情況下，每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少每年應(yīng)當(dāng)考察一個批次，除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)。 ? 新增條款 ? 考察批次與檢測的頻率的設(shè)置原則： 一范圍：涵蓋所有產(chǎn)品、規(guī)格 一數(shù)量：至少一個批次 ? 要求每種規(guī)格、 每種內(nèi)包裝形式 的藥品，至少每年應(yīng)考察一個 批次，除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)。 ? 檢驗頻次：參考中國藥典，能滿足趨勢分析的需要。 第二百三十六條 某些情況下，持續(xù)穩(wěn)定性考察中應(yīng)當(dāng)額外增加批次數(shù)，如重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品應(yīng)當(dāng)列入穩(wěn)定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也應(yīng)當(dāng)考慮列入考察，除非已經(jīng)過驗證和穩(wěn)定性考察 。 ? 新增條款 ? 偏差、變更等特殊情況應(yīng)當(dāng)考慮增加穩(wěn)定性考察。 ? 無法確信產(chǎn)品質(zhì)量趨勢的特殊情況需要增加穩(wěn)定性試驗批次。 ? 重新加工、返工或回收的批次應(yīng)當(dāng)考慮增加穩(wěn)定性考察。 第二百三十七條 關(guān)鍵人員，尤其是質(zhì)量受權(quán)人，應(yīng)當(dāng)了解持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果。當(dāng)持續(xù)穩(wěn)定性考察不在待包裝產(chǎn)品和成品的生產(chǎn)企業(yè)進行時，則相關(guān)各方之間應(yīng)當(dāng)有書面協(xié)議，且均應(yīng)當(dāng)保存持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果以供藥品監(jiān)督管理部門審查。 ? 新增條款 ? 提出對質(zhì)量受權(quán)人的要求。 ? 提出委托檢驗或外包的要求。 ? 提出穩(wěn)定性考察結(jié)果內(nèi)部信息交流的控制要求。 ? 穩(wěn)定性考察結(jié)果包括穩(wěn)定性考察報告、穩(wěn)定性考察失敗檢測信息等內(nèi)容。 第二百三十八條 應(yīng)當(dāng)對 不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異常趨勢 進行調(diào)查。對 任何已確認的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重大不良趨勢 ，企業(yè)都應(yīng)當(dāng)考慮是否可能對 已上市藥品造成影響 ，必要時應(yīng)當(dāng)實施 召回 ，調(diào)查結(jié)果以及采取的措施應(yīng)當(dāng)報告當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門。 ? 新增條款 ? 發(fā)生質(zhì)量異常情況的處理： 一調(diào)查原因 一評估風(fēng)險，報告結(jié)果 一必要時考慮主動召回 產(chǎn)品召回程序： 第二百三十九條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料，包括考察的階段性結(jié)論，撰寫總結(jié)報告并保存。應(yīng)當(dāng)定期審核總結(jié)報告。 ? 新增條款 ? 總結(jié)報告： —階段性報告 —產(chǎn)品質(zhì)量回顧的內(nèi)容之一 —考察完成后的總結(jié)報告 總結(jié)報告： —— 報告 、橫向的分析報告 第四節(jié) 變更控制 變更控制： ：申請、評估、審核、批準(zhǔn)、執(zhí)行 4個技術(shù)要求：①確定變更內(nèi)容、分類 ②執(zhí)行人 ③目標(biāo) ④時間 變更的發(fā)起 ： 研發(fā)、糾正與預(yù)防措施；過程控制；審計結(jié)果；風(fēng)險管理；創(chuàng)新 變更控制管理專人 ： ⑴變更申請人 ⑵變更實施人 ⑶質(zhì)量管理部門變更項目協(xié)調(diào)人 ⑷變更控制系統(tǒng)負責(zé)人 ⑸質(zhì)量部系統(tǒng)負責(zé)人 ⑹變更評估小組 變更控制的范圍 ? 產(chǎn)品的上市與撤市 ? 廠房設(shè)施、布局 ? 公用系統(tǒng)，如水系統(tǒng) ? 工藝設(shè)備 ? 原輔料、包裝材料及其供應(yīng)商 ? 標(biāo)準(zhǔn)與分析方法 ? 工藝及關(guān)鍵參數(shù) ? 清潔規(guī)程 ? 與產(chǎn)品接觸的介質(zhì)，如潤滑劑、清潔劑等 ? 計算機軟硬件 ? 影響法規(guī)注冊、備案文件的變更等等 變更評估項目（以工藝為例） —培訓(xùn) ● GMP —文件 —工藝驗證 ● 管理 /操作程序 ● 驗證草案 ● BOM ● 驗證報告 ● 工藝路線數(shù)據(jù)表 ● 驗證批數(shù) ● 處方 ● 再驗證 ● BPR —清潔驗證 —制劑部分 ● 驗證草案 —灌裝部分 ● 驗證報告 —清潔部分 ● 驗證批數(shù) —包裝部分 ● 再驗證 —檢查部分 —穩(wěn)定性研究 — PIC部分 ● 加速穩(wěn)定性考察 ● 物料平衡 ● 長期穩(wěn)定性考察 變更評估項目（以工藝為例） ● ERP數(shù)據(jù)的更新 ● 物料 —庫房信息 —影響到相關(guān)產(chǎn)品 —QC信息 —涉及到委托加工方 ● 物料清單 —涉及到委托人實驗室 ●設(shè)備清單 —升級或起草質(zhì)量協(xié)議 —創(chuàng)建新的物料代碼 —影響到供應(yīng)商 ●法規(guī) —相關(guān)信息和支持文件備案 —審批后執(zhí)行 變更評估項目（以實驗方法、標(biāo)準(zhǔn)為例） ●人員 ●實驗室設(shè)備 —實施培訓(xùn) —需新的設(shè)備 ●文件 —設(shè)備需要驗證、校驗 —影響的程序 —質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ●分析 —需新標(biāo)準(zhǔn)的說明 —影響當(dāng)?shù)氐姆椒ǖ拈_發(fā) /驗 —需微生物評估 證 /確認 —影響劑量的準(zhǔn)確性 —影響批次整體考察 —影響取樣說明 —影響參考標(biāo)準(zhǔn) —需要供應(yīng)商批準(zhǔn) 變更評估項目（以實驗方法、標(biāo)準(zhǔn)為例） ●物流 ●法規(guī) —影響當(dāng)?shù)叵嚓P(guān)產(chǎn)品 —與當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)文件沖突 —需告知購買 /運送 —需