【文章內(nèi)容簡介】 保持穩(wěn)定 ─ 標化的過程和結(jié)果應當有相應的記錄。 質(zhì)量控制實驗室管理 ? 檢驗結(jié)果超標處理 ? OOS記錄和報告 ─ 填寫 《 OOS調(diào)查表 》 “ 超標詳細情況 ” 部分，交 QC負責人 ─ 應對超標或異常結(jié)果及有關(guān)情況如實完成原始記錄 ─ 盡可能保持儀器、樣品等的狀況，以備調(diào)查 ? 調(diào)查 ─ 需在 QC負責人指導或參與下完成 ─ 以盡量明確其原因為原則 ? 調(diào)查內(nèi)容 ─ 檢驗操作人員的培訓及實際操作能力 ─ 樣品的取樣、分析方法是否得到正確應用 ─ 確認原始數(shù)據(jù)（色譜圖、光譜圖、計算過程） 質(zhì)量控制實驗室管理 ─ 確認所用儀器的性能（系統(tǒng)適用性）和校驗有效期 ─ 確認所用的標準品、溶劑、試劑、標準溶液等是否符合標準 ─ 試劑生產(chǎn)廠家是否改變 ─ 供試樣品的取樣代表性和樣品的保管環(huán)境等 ? 可能存在非取樣原因的實驗室偏差 ─ 保留原數(shù)據(jù)、結(jié)果 ─ 兩位分析員使用原樣品測平行樣 ─ 如均合格，則做出出合格結(jié)論 ? 實驗室偏差成立，需偏差處理、 CAPA ─ 有一人測出不合格，則做出不合格結(jié)論 ? 實驗室偏差不成立 質(zhì)量控制實驗室管理 ? 重新取樣 ? 一般不能依靠重新取樣來放行產(chǎn)品，若需重新取樣，應符合以下條件之一 ─ 藥典或其它相關(guān)標準要求 ─ 調(diào)查有證據(jù)表明先前的樣品不具有代表性 ─ 樣品被全部消耗或不夠重新測試使用等 ? 如果對物料重新取樣 ─ 則所有的放行測試項目都必須使用新的樣品 ─ 不能僅僅只對先前不合格的項目進行測試 ? 重新取樣操作本身必須采用原取樣方法進行并做好取樣記錄 ? QC負責人應能說明首次取樣的樣品和重新取樣樣品不一致性（例如，取樣的方法，還是樣品的配制不同） ? QA必須審核和批準這樣的解釋。相關(guān)的預防措施必須制訂成文。若原取樣方法不適合，新的取樣方法應建立、確認和書面成文 物料和產(chǎn)品放行 ? 物料放行 ? 質(zhì)量部授權(quán)專人負責審核放行 ? 審核內(nèi)容 ─ 是否來源于批準的供應商 ─ 是否有生產(chǎn)商的檢驗合格報告 ─ 運輸是否符合要求，尤其是有特殊儲藏要求的物料 ─ 包裝、密封是否完好 ─ 標識信息是否完整、清晰、正確 ─ 是否用檢驗或核對等適當方式確認每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤 ─ 儲存和相關(guān)管理是否符合要求 ─ 取樣是否符合取樣操作規(guī)程要求 ─ 檢驗是否符合標準要求 ─ 相關(guān)記錄是否齊全、規(guī)范 物料和產(chǎn)品放行 ? 產(chǎn)品放行 ? 質(zhì)量受權(quán)人負責產(chǎn)品的審核放行 ? 放行的原則 ─ 藥品及其生產(chǎn)符合注冊和 GMP要求 ? 審核內(nèi)容 ─ 生產(chǎn)工藝和檢驗方法符合注冊要求并經(jīng)過驗證 ─ 完成了必須的檢查、檢驗，記錄真實、完整、規(guī)范 ─ 生產(chǎn)條件和生產(chǎn)過程符合 GMP要求 ─ 生產(chǎn)記錄、包裝記錄真實、完整、規(guī)范 ─ 變更經(jīng)過質(zhì)量部門或藥監(jiān)部門批準 ─ 偏差經(jīng)過調(diào)查，處理符合程序，處理方法適當 ─ 變更和偏差必要的取樣、檢查、檢驗、實驗、評價已完成，可確認產(chǎn)品質(zhì)量 持續(xù)穩(wěn)定性考察 ? 考察目的 ? 是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標示的貯存條件下，符合質(zhì)量標準的各項要求。 ? 持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃 ? 主要針對市售包裝藥品 ? 兼顧需長期貯存的待包裝產(chǎn)品 ? 對貯存時間較長的中間產(chǎn)品進行考察 ? 考察批次 ? 每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少每年應考察一個批次，除非當年沒有生產(chǎn) ? 重大變更或有重大偏差、重新加工、返工或回收的批次，考察應增加批次 ? 考察批次數(shù)和檢驗頻次應當能夠獲得足夠的數(shù)據(jù)，以供趨勢分析 ? 持續(xù)穩(wěn)定性考察的時間 ? 應當涵蓋藥品有效期 持續(xù)穩(wěn)定性考察 ? 考察方案至少包括的內(nèi)容 ? 每種規(guī)格、每個生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù) ? 相關(guān)的物理、化學、微生物和生物學檢驗方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗方法 ? 檢驗方法依據(jù) ? 合格標準 ? 容器密封系統(tǒng)的描述 ? 試驗間隔時間（測試時間點） ? 貯存條件（應當采用與藥品標示貯存條件相對應的 《 中華人民共和國藥典 》 規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗標準條件） ? 如檢驗項目少于成品質(zhì)量標準所包含的項目，應當說明理由 持續(xù)穩(wěn)定性考察 ? 考察職責 ? 質(zhì)量控制實驗室指定人員進行 ? 關(guān)鍵人員，尤其是質(zhì)量受權(quán)人，應當了解持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果 ? 當持續(xù)穩(wěn)定性考察不在待包裝產(chǎn)品和成品的生產(chǎn)企業(yè)進行時，則相關(guān)各方之間應當有書面協(xié)議，且均應當保存持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果以供藥品監(jiān)督管理部門審查。 ? 異常情況處理 ? 不符合質(zhì)量標準的結(jié)果或重要的異常趨勢應進行調(diào)查 ? 已確認不符合質(zhì)量標準或重大不良趨勢，必要時應當實施召回 ? 調(diào)查結(jié)果以及采取的措施應當報告當?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門 ? 考察報告 ? 應按考察方案執(zhí)行，并根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料或階段性數(shù)據(jù)、結(jié)論，形成有分析、有評價的總結(jié)報告 ? 應當定期審核總結(jié)報告 ? 穩(wěn)定性考察資料應當長期保存 變更控制 ? 變更控制 概念 ? 是指對藥品生產(chǎn)、質(zhì)量控制中對已批準的任何管理制度和操作程序的變化，包括對產(chǎn)品注冊文件、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程，物料、 廠房設施、設備和實驗室測試 (質(zhì)量標準、檢驗方法 )、計算機軟件等發(fā)生變化時的管理 ? 目的 ? ICH Q10:變更管理應保證質(zhì)量持續(xù)改進的措施能及時有效地得到實施，并避免帶來負面的影響 ? 確保質(zhì)量控制體系不斷完善 ? 鼓勵通過技術(shù)創(chuàng)新提高產(chǎn)品工藝和質(zhì)量水平，而新技術(shù)和新標準的實施應通過嚴格的變更控制程序進行管理 變更控制 ? 變更的產(chǎn)生和原因 ? 藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理活動中的變更不可避免 ? 法定質(zhì)量標準的提升 ? 廠房、設備、設施的改變 ? 反復出現(xiàn)偏差或質(zhì)量偏離 ? 新材料、新技術(shù)、新工藝、新設備的出現(xiàn) ? 通過調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)更好的監(jiān)控程序或控制標準 ? 變更的管理與批準 ? 建立變更控制系統(tǒng)，制定變更控制程序 ? 質(zhì)量部門應指定專人負責 ? 質(zhì)量管理部門擁有對變更的控制、監(jiān)管和批準或上報的權(quán)力 ? 變更的原則 ? 實施任何變更都必須按照變更控制程序，通過研究、驗證等方式，評價其對藥品質(zhì)量、安全、有效性的影響以及相關(guān)法律法規(guī)的符合性 ? 正式批準前不準許擅自進行任何變更 變更控制 ? 變更控制程序 ? 提出變更申請 ? 變更分類評估 ? 制定實施計劃 明確實施職責 ─ 進行信息收集、研究、驗證、穩(wěn)定性試驗等工作 ? 評估、審核 ─ 信息資料、方案、記錄、數(shù)據(jù)、報告等 ? 批準變更申請 ─ 變 更的文件應履行文件修訂程序，納入 GMP文件管理 ─ 對員工進行項目變更和修訂后文件的培訓 ? 變更后進行跟蹤檢查 ─ 對變更后三批或更多的產(chǎn)品進行長期穩(wěn)定性考察 ? 變更項目轉(zhuǎn)入常態(tài) ? 變更系統(tǒng)回顧 ? 對于注冊批準內(nèi)容的變更應按照法規(guī)要求進行藥品注冊的補充申請 變更控制 ? 變更控制文件 ? 制定變更管理程序 ─ 應包括對私自改變已批準的工藝規(guī)程、控制限度、操作程序等行為的懲罰性條款 ? 對照批準的注冊申報文件考察所有產(chǎn)品 ─ 考察是否存在違反注冊批準的情況 ? 有規(guī)范格式的變更申請單，其中包含： ─ 變更對象的名稱：物料、設備、工