【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 ? OOS記錄和報(bào)告 ? 填寫 《 OOS調(diào)查表 》 “超標(biāo)詳細(xì)情況”部分，交 QC負(fù)責(zé)人 ? 應(yīng)對(duì)超標(biāo)或異常結(jié)果及有關(guān)情況如實(shí)完成原始記錄 ? 盡可能保持儀器、樣品等的狀況，以備調(diào)查 ? 調(diào)查 ? 需在 QC負(fù)責(zé)人指導(dǎo)或參與下完成 ? 以盡量明確其原因?yàn)樵瓌t ? 調(diào)查內(nèi)容 ? 檢驗(yàn)操作人員的培訓(xùn)及實(shí)際操作能力 ? 樣品的取樣、分析方法是否得到正確應(yīng)用 ? 確認(rèn)原始數(shù)據(jù)（色譜圖、光譜圖、計(jì)算過程） 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理 ? 確認(rèn)所用儀器的性能（系統(tǒng)適用性）和校驗(yàn)有效期 ? 確認(rèn)所用的標(biāo)準(zhǔn)品、溶劑、試劑、標(biāo)準(zhǔn)溶液等是否符合標(biāo)準(zhǔn) ? 試劑生產(chǎn)廠家是否改變 ? 供試樣品的取樣代表性和樣品的保管環(huán)境等 ? 可能存在非取樣原因的實(shí)驗(yàn)室偏差 ? 保留原數(shù)據(jù)、結(jié)果 ? 兩位分析員使用原樣品測(cè)平行樣 ? 如均合格，則做出出合格結(jié)論 – 實(shí)驗(yàn)室偏差成立，需偏差處理、 CAPA ? 有一人測(cè)出不合格，則做出不合格結(jié)論 – 實(shí)驗(yàn)室偏差不成立 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理 ? 重新取樣 ? 一般不能依靠重新取樣來(lái)放行產(chǎn)品，若需重新取樣，應(yīng)符合以下條件之一 ? 藥典或其它相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求 ? 調(diào)查有證據(jù)表明先前的樣品不具有代表性 ? 樣品被全部消耗或不夠重新測(cè)試使用等 ? 如果對(duì)物料重新取樣 ? 則所有的放行測(cè)試項(xiàng)目都必須使用新的樣品 ? 不能僅僅只對(duì)先前不合格的項(xiàng)目進(jìn)行測(cè)試 ? 重新取樣操作本身必須采用原取樣方法進(jìn)行并做好取樣記錄 ? QC負(fù)責(zé)人應(yīng)能說明首次取樣的樣品和重新取樣樣品不一致性（例如，取樣的方法，還是樣品的配制不同） ? QA必須審核和批準(zhǔn)這樣的解釋。相關(guān)的預(yù)防措施必須制訂成文。若原取樣方法不適合，新的取樣方法應(yīng)建立、確認(rèn)和書面成文 物料和產(chǎn)品放行 ? 物料放行 ? 質(zhì)量部授權(quán)專人負(fù)責(zé)審核放行 ? 審核內(nèi)容 ? 是否來(lái)源于批準(zhǔn)的供應(yīng)商 ? 是否有生產(chǎn)商的檢驗(yàn)合格報(bào)告 ? 運(yùn)輸是否符合要求，尤其是有特殊儲(chǔ)藏要求的物料 ? 包裝、密封是否完好 ? 標(biāo)識(shí)信息是否完整、清晰、正確 ? 是否用檢驗(yàn)或核對(duì)等適當(dāng)方式確認(rèn)每一包裝內(nèi)的原輔料正確無(wú)誤 ? 儲(chǔ)存和相關(guān)管理是否符合要求 ? 取樣是否符合取樣操作規(guī)程要求 ? 檢驗(yàn)是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求 ? 相關(guān)記錄是否齊全、規(guī)范 物料和產(chǎn)品放行 ? 產(chǎn)品放行 ? 質(zhì)量受權(quán)人負(fù)責(zé)產(chǎn)品的審核放行 ? 放行的原則 ? 藥品及其生產(chǎn)符合注冊(cè)和 GMP要求 ? 審核內(nèi)容 ? 生產(chǎn)工藝和檢驗(yàn)方法符合注冊(cè)要求并經(jīng)過驗(yàn)證 ? 完成了必須的檢查、檢驗(yàn)，記錄真實(shí)、完整、規(guī)范 ? 生產(chǎn)條件和生產(chǎn)過程符合 GMP要求 ? 生產(chǎn)記錄、包裝記錄真實(shí)、完整、規(guī)范 ? 變更經(jīng)過質(zhì)量部門或藥監(jiān)部門批準(zhǔn) ? 偏差經(jīng)過調(diào)查，處理符合程序，處理方法適當(dāng) ? 變更和偏差必要的取樣、檢查、檢驗(yàn)、實(shí)驗(yàn)、評(píng)價(jià)已完成，可確認(rèn)產(chǎn)品質(zhì)量 持續(xù)穩(wěn)定性考察 ? 考察目的 ? 是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求。 ? 持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃 ? 主要針對(duì)市售包裝藥品 ? 兼顧需長(zhǎng)期貯存的待包裝產(chǎn)品 ? 對(duì)貯存時(shí)間較長(zhǎng)的中間產(chǎn)品進(jìn)行考察 ? 考察批次 ? 每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少每年應(yīng)考察一個(gè)批次，除非當(dāng)年沒有生產(chǎn) ? 重大變更或有重大偏差、重新加工、返工或回收的批次，考察應(yīng)增加批次 ? 考察批次數(shù)和檢驗(yàn)頻次應(yīng)當(dāng)能夠獲得足夠的數(shù)據(jù)，以供趨勢(shì)分析 ? 持續(xù)穩(wěn)定性考察的時(shí)間 ? 應(yīng)當(dāng)涵蓋藥品有效期 持續(xù)穩(wěn)定性考察 ? 考察方案至少包括的內(nèi)容 ? 每種規(guī)格、每個(gè)生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù) ? 相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗(yàn)方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗(yàn)方法 ? 檢驗(yàn)方法依據(jù) ? 合格標(biāo)準(zhǔn) ? 容器密封系統(tǒng)的描述 ? 試驗(yàn)間隔時(shí)間（測(cè)試時(shí)間點(diǎn)） ? 貯存條件（應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對(duì)應(yīng)的 《 中華人民共和國(guó)藥典 》 規(guī)定的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)條件） ? 如檢驗(yàn)項(xiàng)目少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含的項(xiàng)目，應(yīng)當(dāng)說明理由 持續(xù)穩(wěn)定性考察 ? 考察職責(zé) ? 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室指定人員進(jìn)行 ? 關(guān)鍵人員，尤其是質(zhì)量受權(quán)人，應(yīng)當(dāng)了解持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果 ? 當(dāng)持續(xù)穩(wěn)定性考察不在待包裝產(chǎn)品和成品的生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行時(shí)，則相關(guān)各方之間應(yīng)當(dāng)有書面協(xié)議，且均應(yīng)當(dāng)保存持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果以供藥品監(jiān)督管理部門審查。 ? 異常情況處理 ? 不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異常趨勢(shì)應(yīng)進(jìn)行調(diào)查 ? 已確認(rèn)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或重大不良趨勢(shì)，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)實(shí)施召回 ? 調(diào)查結(jié)果以及采取的措施應(yīng)當(dāng)報(bào)告當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門 ? 考察報(bào)告 ? 應(yīng)按考察方案執(zhí)行，并根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料或階段性數(shù)據(jù)、結(jié)論，形成有分析、有評(píng)價(jià)的總結(jié)報(bào)告 ? 應(yīng)當(dāng)定期審核總結(jié)報(bào)告 ? 穩(wěn)定性考察資料應(yīng)當(dāng)長(zhǎng)期保存 變更控制 ? 變更控制 概念 ? 是指對(duì)藥品生產(chǎn)、質(zhì)量控制中對(duì)已批準(zhǔn)的任何管理制度和操作程序的變化，包括對(duì)產(chǎn)品注冊(cè)文件、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程，物料、 廠房設(shè)施、設(shè)備和實(shí)驗(yàn)室測(cè)試(質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法 )、計(jì)算機(jī)軟件等發(fā)生變化時(shí)的管理 ? 目的 ? ICH Q10:變更管理應(yīng)保證質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)的措施能及時(shí)有效地得到實(shí)施，并避免帶來(lái)負(fù)面的影響 ? 確保質(zhì)量控制體系不斷完善 ? 鼓勵(lì)通過技術(shù)創(chuàng)新提高產(chǎn)品工藝和質(zhì)量水平，而新技術(shù)和新標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施應(yīng)通過嚴(yán)格的變更控制程序進(jìn)行管理 變更控制 ? 變更的產(chǎn)生和原因 ? 藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理活動(dòng)中的變更不可避免 ? 法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提升 ? 廠房、設(shè)備、設(shè)施的改變 ? 反復(fù)出現(xiàn)偏差或質(zhì)量偏離 ? 新材料、新技術(shù)、新工藝、新設(shè)備的出現(xiàn) ? 通過調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)更好的監(jiān)控程序或控制標(biāo)準(zhǔn) ? 變更的管理與批準(zhǔn) ? 建立變更控制系統(tǒng)，制定變更控制程序 ? 質(zhì)量部門應(yīng)指定專人負(fù)責(zé) ? 質(zhì)量管理部門擁有對(duì)變更的控制、監(jiān)管和批準(zhǔn)或上報(bào)的權(quán)力 ? 變更的原則 ? 實(shí)施任何變更都必須按照變更控制程序，通過研究、驗(yàn)證等方式，評(píng)價(jià)其對(duì)藥品質(zhì)量、安全、有效性的影響以及相關(guān)法律法規(guī)的符合性 ? 正式批準(zhǔn)前不準(zhǔn)許擅自進(jìn)行任何變更 變更控制 ? 變更控制程序 ? 提出變更申請(qǐng) ? 變更分類評(píng)估 ? 制定實(shí)施計(jì)劃 明確實(shí)施職責(zé) ? 進(jìn)行信息收集、研究、驗(yàn)證、穩(wěn)定性試驗(yàn)等工作 ? 評(píng)估、審核 ? 信息資料、方案、記錄、數(shù)據(jù)、報(bào)告等 ? 批準(zhǔn)變更申請(qǐng) ? 變 更的文件應(yīng)履行文件修訂程序，納入 GMP文件管理 ? 對(duì)員工進(jìn)行項(xiàng)目變更和修訂后文件的培訓(xùn) ? 變更后進(jìn)行跟蹤檢查 ? 對(duì)變更后三批或更多的產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察 ? 變更項(xiàng)目轉(zhuǎn)入常態(tài) ? 變更系統(tǒng)回顧 ? 對(duì)于注冊(cè)批準(zhǔn)內(nèi)容的變更應(yīng)按照法規(guī)要求進(jìn)行藥品注冊(cè)的補(bǔ)充申請(qǐng) 變更控制 ? 變更控制文件 ? 制定變更管理程序 ? 應(yīng)包括對(duì)私自改變已批準(zhǔn)的工藝規(guī)程、控制限度、操作程序等行為的懲罰性條款 ? 對(duì)照批準(zhǔn)的注冊(cè)申報(bào)文件考察所有產(chǎn)品 ? 考察是否存在違反注冊(cè)批準(zhǔn)的情況 ? 有規(guī)范格式的變更申請(qǐng)單，其中包含： ? 變更對(duì)象的名稱：物料、設(shè)備、工藝、產(chǎn)品等 ? 變更的內(nèi)容 ? 變更所涉及的文件編碼 ? 變更的理由及可行性 ? 申請(qǐng)人、部門；批準(zhǔn)人、部門 ? 變更管理的檔案應(yīng)完整，包括變更申請(qǐng)、分類審核、實(shí)施