【文章內(nèi)容簡介】 驗(yàn)程序已經(jīng)完成，并符合法定標(biāo)準(zhǔn)； 一審核了完整、真實(shí)的批生產(chǎn)記錄和批檢驗(yàn)記錄，符合注冊工藝和 GMP； 一涉及變更的批產(chǎn)品，應(yīng)完成變更程序； 一有偏差的批產(chǎn)品，應(yīng)完成偏差處理程序，并就偏差對本批產(chǎn)品的影響有結(jié)論； 一應(yīng)評估其他批發(fā)生的偏差對本批的潛在影響；同樣本批的偏差也可能影響到其他批號； 一經(jīng)過上述評價(jià)后，應(yīng)有明確結(jié)論； 一最終結(jié)論由質(zhì)量受權(quán)人作出，其他人員可經(jīng)授權(quán)以質(zhì)量受權(quán)人的名義作出。 第三節(jié) 持續(xù)穩(wěn)定性考察 第二百三十一條 持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求。 ? 新增條款 ? 產(chǎn)品研發(fā)階段獲取的藥品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)有其局限性，商業(yè)化生產(chǎn)后需要繼續(xù)證明產(chǎn)品有效期內(nèi)的質(zhì)量； ? 通過持續(xù)穩(wěn)定性考察以及時(shí)了解產(chǎn)品的質(zhì)量，降低使用者的風(fēng)險(xiǎn)； ? 持續(xù)穩(wěn)定性考察樣品和留樣的目的是不同的。 第二百三十二條 持續(xù)穩(wěn)定性考察主要針對市售包裝藥品，但也需兼顧待包裝產(chǎn)品。例如，當(dāng)待包裝產(chǎn)品在完成包裝前，或從生產(chǎn)廠運(yùn)輸?shù)桨b廠，還需要長期貯存時(shí)，應(yīng)當(dāng)在相應(yīng)的環(huán)境條件下，評估其對包裝后產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。此外，還應(yīng)當(dāng)考慮對貯存時(shí)間較長的中間產(chǎn)品進(jìn)行考察。 ? 新增條款 ? 明確持續(xù)穩(wěn)定性考察的對象是市售包裝藥品。 ? 特殊情況下的具體問題：帶包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品的長期貯存問題。 ? 通過風(fēng)險(xiǎn)評估確定待包裝產(chǎn)品（大包裝）是否對市售產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生影響從而確定對待包裝產(chǎn)品的考察策略： — 包裝的形式和對產(chǎn)品的保護(hù) — 產(chǎn)品的特性 — 存放條件 — 存放時(shí)間 第二百三十三條 持續(xù)穩(wěn)定性考察應(yīng)當(dāng)有考察方案，結(jié)果應(yīng)當(dāng)有報(bào)告。用于持續(xù)穩(wěn)定性考察的設(shè)備（尤其是穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)備或設(shè)施）應(yīng)當(dāng)按照第七章和第五章的要求進(jìn)行確認(rèn)和維護(hù)。 ? 新增條款 ? 提出持續(xù)穩(wěn)定性考察應(yīng)該有方案和報(bào)告。 ? 本條規(guī)范規(guī)范中所指的考察方案內(nèi)容，應(yīng)是以某一種處方藥品的不同規(guī)格和生產(chǎn)批量為考察對象，也可以以持續(xù)穩(wěn)定性考察年度計(jì)劃的形式，統(tǒng)籌產(chǎn)品類別、品種、批量、批數(shù)、取樣的計(jì)劃等內(nèi)容在本規(guī)范第二百三十五條中體現(xiàn)。 ? 對于用于穩(wěn)定性考察使用的恒溫恒濕箱、房間等設(shè)備或設(shè)施應(yīng)進(jìn)行設(shè)備確認(rèn)、驗(yàn)證并維護(hù)。 第二百三十四條 持續(xù)穩(wěn)定性考察的時(shí)間應(yīng)當(dāng)涵蓋藥品有效期，考察方案應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容： （一）每種規(guī)格、每個(gè)生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù)； （二）相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗(yàn)方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗(yàn)方法； （三）檢驗(yàn)方法依據(jù)； （四）合格標(biāo)準(zhǔn)； （五）容器密封系統(tǒng)的描述； （六）試驗(yàn)間隔時(shí)間（測試時(shí)間點(diǎn)）； （七）貯存條件（應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對應(yīng)的《中華人民共和國藥典》規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)條件）； （八）檢驗(yàn)項(xiàng)目，如檢驗(yàn)項(xiàng)目少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含的項(xiàng)目，應(yīng)當(dāng)說明理由。 ? 新增條款 ? 明確穩(wěn)定性試驗(yàn)考察方案的具體項(xiàng)目。 ? 在某些時(shí)間點(diǎn)上，可通過質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析，根據(jù)對產(chǎn)品認(rèn)識深入的程度，在方案中說明減少檢驗(yàn)項(xiàng)目的理由。檢驗(yàn)項(xiàng)目要根據(jù)考察目的來選擇，一般應(yīng)使用成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 第二百三十五條 考察批次數(shù)和檢驗(yàn)頻次應(yīng)當(dāng)能夠獲得足夠的數(shù)據(jù)，以供趨勢分析。通常情況下，每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少每年應(yīng)當(dāng)考察一個(gè)批次，除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)。 ? 新增條款 ? 考察批次與檢測的頻率的設(shè)置原則： 一范圍：涵蓋所有產(chǎn)品、規(guī)格 一數(shù)量：至少一個(gè)批次 ? 要求每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少每年應(yīng)考察一個(gè) 批次，除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)。 ? 檢驗(yàn)頻次：參考中國藥典，能滿足趨勢分析的需要。 第二百三十六條 某些情況下，持續(xù)穩(wěn)定性考察中應(yīng)當(dāng)額外增加批次數(shù)，如重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品應(yīng)當(dāng)列入穩(wěn)定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也應(yīng)當(dāng)考慮列入考察，除非已經(jīng)過驗(yàn)證和穩(wěn)定性考察 。 ? 新增條款 ? 偏差、變更等特殊情況應(yīng)當(dāng)考慮增加穩(wěn)定性考察。 ? 無法確信產(chǎn)品質(zhì)量趨勢的特殊情況需要增加穩(wěn)定性試驗(yàn)批次。 ? 重新加工、返工或回收的批次應(yīng)當(dāng)考慮增加穩(wěn)定性考察。 第二百三十七條 關(guān)鍵人員，尤其是質(zhì)量受權(quán)人，應(yīng)當(dāng)了解持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果。當(dāng)持續(xù)穩(wěn)定性考察不在待包裝產(chǎn)品和成品的生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行時(shí)，則相關(guān)各方之間應(yīng)當(dāng)有書面協(xié)議，且均應(yīng)當(dāng)保存持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果以供藥品監(jiān)督管理部門審查。 ? 新增條款 ? 提出對質(zhì)量受權(quán)人的要求。 ? 提出委托檢驗(yàn)或外包的要求。 ? 提出穩(wěn)定性考察結(jié)果內(nèi)部信息交流的控制要求。 ? 穩(wěn)定性考察結(jié)果包括穩(wěn)定性考察報(bào)告、穩(wěn)定性考察失敗檢測信息等內(nèi)容。 第二百三十八條 應(yīng)當(dāng)對不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異常趨勢進(jìn)行調(diào)查。對任何已確認(rèn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重大不良趨勢，企業(yè)都應(yīng)當(dāng)考慮是否可能對已上市藥品造成影響，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)實(shí)施召回，調(diào)查結(jié)果以及采取的措施應(yīng)當(dāng)報(bào)告當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門。 ? 新增條款 ? 發(fā)生質(zhì)量異常情況的處理： 一調(diào)查原因 一評估風(fēng)險(xiǎn)，報(bào)告結(jié)果 一考慮主動(dòng)召回 第二百三十九條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料，包括考察的階段性結(jié)論，撰寫總結(jié)報(bào)告并保存。應(yīng)當(dāng)定期審核總結(jié)報(bào)告。 ? 新增條款 ? 總結(jié)報(bào)告： — 階段性報(bào)告 — 產(chǎn)品質(zhì)量回顧的內(nèi)容之一 — 考察完成后的總結(jié)報(bào)告 第四節(jié) 變更控制 第二百四十條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進(jìn)行評估和管理。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更應(yīng)當(dāng)在得到批準(zhǔn)后方可實(shí)施。 ? 新增條款。 ? 變更控制的目的是為了防止變更對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響，保持產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)穩(wěn)定。 ? 要求企業(yè)建立變更控制系統(tǒng)，其目的是防止質(zhì)量管理體系實(shí)際運(yùn)行過程中的隨意變更，確保持續(xù)改進(jìn)得到及時(shí)有效的執(zhí)行，保證變更不會引發(fā)不期望的后果，也強(qiáng)調(diào) QA的質(zhì)量參與力度。建立有效的變更控制系統(tǒng)也便于質(zhì)量追溯。 ? 強(qiáng)調(diào)了部分變更還應(yīng)符合法規(guī)要求。 第二百四十一條 應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程，規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、儀器、生產(chǎn)工藝和計(jì)算機(jī)軟件變更的申請、評估、審核、批準(zhǔn)和實(shí)施。質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制。 ? 新增條款 ? 明確了變更涉及的范圍。 ? 明確了變更需要控制的流程。 ? 規(guī)定了變更控制管理部門和人員 第二百四十二條 變更都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類（如主要、次要變更）。判斷變更所需的驗(yàn)證、額外的檢驗(yàn)以及穩(wěn)定性考察應(yīng)當(dāng)有科學(xué)依據(jù)。 ? 新增條款 ? 規(guī)定了變更評估的目的和依據(jù)，強(qiáng)調(diào)了評估應(yīng)具有科學(xué)性。 ? 明確對變更可進(jìn)行預(yù)先評估。 ? 根據(jù)評估進(jìn)行分類管理，體現(xiàn)了風(fēng)險(xiǎn)管理的原則。 第二百四十三條 與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的變更由申請部門提出后，應(yīng)當(dāng)經(jīng)評估、制定實(shí)施計(jì)劃并明確實(shí)施職責(zé)，最終由質(zhì)量管理部門審核批準(zhǔn)。變